Crohn hastalığının medikal tedavisi

Crohn hastalığının medikal tedavisi
Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı
Crohn hastalığı gastrointestinal sistemin ağızdan anüse kadar hemen her kısmını etkileyebilen ve neden olduğu komplikasyonlarla yaşam kalitesini belirgin ölçüde bozan bir kronik inflamatuar barsak hastalığıdır. Hastalık olguların %47 sinde terminal ileumda, %28’inde kolonda, %21 inde ileokolik bölgede ve %3-5 inde de üst gastroinestinal sistemde yerleşim gösterir (1).
Crohn hastalığında tedavi hastalığın lokalizasyonuna, şiddetine ve komplikasyonların
varlığına göre düzenlenmeli, tedaviye alınan cevap, hasta uyumu ve yan etkiler
değerlendirilerek her hastaya farklı bir uygulama ve değerlendirme yapılmalıdır. Hastalığın
anatomik lokalizasyonu özellikle mesalamin ve enterik kaplı budesonid gibi gastrointestinal
sistemin belirli bölgelerinde etkili olabilen ilaçlar kullanıldığında önem kazanır. Sistemik kortikosteroidler, immunomodulatörler ve biyolojik ajanlar sistemik etki gösterdiklerinden
bu ilaçların kullanılması durumunda hastalık lokalizasyonunun önemi yoktur. Crohn
hastalığında güncel tedavi akut hastalığın tedavisi (remisyonun sağlanması) ve elde edilen
düzelmenin sürdürülmesi (remisyon idamesi) şeklinde iki basmakta gerçekleştirilir. Obstrüksiyon ve fistül gibi komplikasyonların ortaya çıkması, medikal tedaviye yanıtsızlık ve preneoplazik / neoplazik lezyonların varlığı hallerinde cerrahi tedavi tercih edilir.
Aktif hastalığın tedavisinde tedaviye yanıt genellikle 2-4 hafta içinde görülmeye başlar ve
maksimal düzelme 12-16 haftalarda ortaya çıkar. Remisyon sağlanan hastalarda idame
tedavisi ile tıbbi tedavi sürdürülmelidir. İndüksiyon tedavisine rağmen semptomatik olan
hastalarda değişik ajanlarla tedavi denenmelidir.
Şekil-1: Crohn hastalığında fenotip ve tedavi etkinliği (Hanauer SB.Dig Dis Sci.2009;27. den
alınmıştır).
Crohn hastalığında etkin tedaviye erken dönemde başlanması kompikasyonların önlenmesi
veya geciktirilmesi bakımından önemlidir. Uygulanacak tedavinin semptomatik kontrol
yanında iflamasyonu hızlı ve etkin bir şekilde kontrol altına alarak mukozal düzelmeyi
sağlaması ve hastalığın gidişini etkileyecek güçte olması gerekir. Konvansiyonel tedavi
uygulanan birçok Crohn hastasında mukozal iyileşme sağlanamamakta ve hafif-orta şiddette mukozal inflamasyon devam etmektedir (2).
Crohn hastalığının tedavisinde amaç; 1-Hızlı remisyon sağlanması ve remisyonun streoid kullanmadan sürdürülmesi 2-Mukozal iyileşmenin sağlanması ve sürdürülmesi 3-Komplikasyon gelişiminin, hastanede yatış süresinin ve cerrahi tedavi gereksiniminin minimize edilmesi 4-Yaşam kalitesinin düzeltilmesi 5-Hastalıkla ilişkili mortalitenin önlenmesi olmalıdır.
Hastalık aktivitesinin belirlenmesi
Crohn hastalığının teşhisinde tek başına yol gösteren kesin bir tanı yöntemi yoktur.
Hastalığın tanısı klinik (anamnez ve fizik muayene), endoskopik, histopatolojik, radyolojik
ve biyokimyasal bulguların birlikte değerlendirilmesi ile koyulur.
Klinik pratikte hastalık aktivitesi kabaca; –Hafif – orta şiddette hastalık; Ayaktan gelen, genel durumu iyi, oral alımı yeterli,
dehidratasyon bulgusu göstermeyen, karında hassasiyet ve ağrılı kitlesi bulunmayan,
obstrüksiyon belirtileri ve %10 dan fazla kilo kaybı olmayan hastalar,
-Orta – ağır şiddette hastalık; Hafif-orta derecede hastalık tedavisine yanıt vermeyen,
belirgin kilo kaybı, anemi, ateş, karın ağrısı veya hassasiyeti bulunan, belirgin intestinal
obstrüksiyon olmadan aralıklı bulantı ve kusma tanımlayan hastalar,
– Ağır – fulminan hastalık; Kortikosteroid tedavisi altında semptomları devam eden, yüksek
ateş, intestinal obstrüksiyon, kaşeksi, karında rebound ve apse bulguları olan hastalar,
şeklinde sınıflandırılabilir. Klinik araştırmalarda kullanılabilecek daha hassas ve nümerik bir değerlendirme için Crohn hastalığı aktivite indeksi (CDAI) kullanılır. Bu
değerlendirme sisteminde hastanın genel durumu, dışkılama sayısı, karın ağrısı, anemi, kilo
kaybı, karında kitle ve komplikasyonların varlığı gibi parametreler puanlanarak elde edilen rakam 150 ve altında ise remisyondan, 150-250 arasındaysa aktif hastalıktan, 250-450
arasındaysa orta şiddette hastalıktan, 450 den büyükse ağır hastalık varlığından bahsedilir. Tedaviye yanıt alındığından bahsedilebilmesi için tedavi öncesinde hesaplanan puanda 70
veya üzerinde bir azalma sağlanmış olması gerekir. Medikal ve/veya cerrahi tedavi
sonrasında rezidüel hastalık belirtileri olmaksızın iyileşme gösteren asemptomatik hastanın
remisyonda olduğu kabul edilir. Asemptomatik ancak steroide bağımlı olan hastaların
remisyonda olduğu söylenemez (3),(Bkz. Crohn hastalığında klinik bulgular).
Crohn hastalığında doğal seyir
Crohn hastalığının üç değişik fenotipi mevcuttur. Vakaların %70 inde non-striktürel ve nonpenetran tip (sadece inflamasyonla giden tip), %17-20 sinde striktürlü tip , %13-15 inde de
penetran tip (fistül ve apse formasyonu ile giden tip) görülür. Crohn hastalığında hastalığın
gastrointestinal sistemdeki anatomik lokalizasyonu zaman içinde belirgin bir değişim
göstermezken fenotip değişebilir. Hastalık çoğunlukla inflamatuar fenotiple başlar ve kontrol edilmeyen inflamasyon zamanla striktürlü (%27) veya penetran forma (%29)
dönüşür. Klinik bulgular gastrointestinal traktüsteki tutulum bölgesine, hastalığın fenotipine
ve komplikasyonların mevcudiyetine göre her hastada farklılık gösterir. Hastaların %15-20 sinde yaşam kalitesini büyük ölçüde bozan kronik aktif hastalık sözkonusudur. Hastalık
çoğunlukla tekrarlayan alevlenmelerle karakterize kronik formda seyreder (%65-75).
Teşhisden sonraki birinci yılda vakaların %55-65 inde remisyon sağlanabilirken, %10-30 unda klinik alevlenme, %15-25 inde lokal aktif hastalık görülür. Hastaların sadece %10-15
inde uzun süreli remisyon sağlanabilmektedir. Bazı hastalarda şiddetli bir ilk atak
sonrasında 10 yıla varabilen sessiz bir dönem olabilir. Birkısım hastada da hafif-orta
şiddette bir ilk atak sonrasında hastalık zamanla daha şiddetli bir forma dönüşebilir.
Hastalığın erken yaşlarda başlaması (<40), ilk teşhiste perianal hastalığın ve endoskopide
şiddetli lezyonların varlığı, ilk tedavide steroide gereksinim ve serolojik testlerin (ASCA, OmpC, Cbirl vb.) pozitifliği kötü prognaza işaret eden bulgulardır. Crohn hastalarının %20
sinde teşhisten sonraki ilk 10 yılda, %40 ında da ilk 20 yılda cerrahi tedaviye ihtiyaç duyulur ve cerrahi girişimlerin yarısına yakın bir kısmı acil ve elektif olmayan şartlarda gerçekleşir.
Birkez cerrahi girişim geçiren hastaların %30 unda 10 yıl içinde ikinci kez cerrahi tedavi gerekmektedir (4,5).
Crohn hastalığının tedavisinde remisyon indüksiyonu Hafif-orta şiddette Crohn hastalığının indüksiyon tedavisinde terapötik ajan seçimi hastalığın
gastrointestinal sistemdeki lokalizasyonuna bağlıdır. Hafif şiddette ve ileoçekal bölge ve/veya kolon tutulumu olan hastalarda mesalazin (3-4,5g/gün) tedavisi denenebilir.
Mesalazinin (5ASA) hafif şiddette Crohn hastalığının indüksiyon tedavisinde ilk ajan olarak
etkinliği tartışmalı olmasına rağmen klinik pratikte sık olarak kullanılmaktadır (6). Yüksek
dozda toksisite kaçınılmaz olduğundan tedavide sulfosalazin kullanılması önerilmez.
Terminal ileum ve/veya ileoçekal bölgede lokalize Crohn hastalığında pH ve zamana bağlı
salınımı nedeniyle etkisini esas olarak terminal ileum ve sağ kolonda gösteren ve yüksek oranda presistemik hepatik eleminasyonu nedeniyle sistemik yan etkileri belirgin ölçüde daha az bir kortikosteroid olan budesonidin 9mg/gün dozunda kullanıldığında plasebo ve 4g/gün 5-ASA dan daha etkili olduğu ve aktif Crohn hastalığında remisyon indüksiyonunda prednisolona benzer fayda sağladığı gösterilmiştir (7). Antibiyotikler fistülizan form
dışındaki aktif Crohn hastalığında remisyon indüksiyonunda etkili değildir (8,9). 5ASA ve budesonide cevap vermeyen ve ayaktan takip edilen hafif-orta şiddette hastalığı olan hastalar oral prednisolon ile tedavi edilmelidir (40mg/gün, doz 1mg/kg a kadar artırılabilir) (10,11). Crohn hastalarının yarıya yakınında (%44) remisyonun sağlanmasında kortikosteroide ihtiyaç duyulur. Kortikosteroid tedavisinin 4. haftasında hastaların yarıdan
fazlasında (%58) tam remisyon, ¼ inde (%26) kısmi remisyon sağlanırken %16 sı steroid
tedavisine cevapsızdır. Steroide gereksinim duyan hastaların birinci yıl sonunda 1/3 inde
(%32) uzun süreli remisyon elde edilirken ¼ inden fazlasında (%28) steroide bağımlılık, %40
ında da cerrahi tedavi gereksinimi ortaya çıkar (12). Fulminan inflamatuar Crohn
hastalığında remisyon indüksiyonu iv kortikosteroidlerle yapılmalıdır (1-1,5mg/kg methlyprednisolon).
Şekil-2: Crohn hastalığında klinik gidiş (13). Oral ve iv prednizolonla remisyona girmeyen hastalarda TNF- α blokerleri kullanılır. Bu
amaçla infliximab (IFX) (0-2 ve 6. haftalarda 5mg/kg, daha sonra 8 haftada bir 5mg/kg iv),
adalimumab (Başlangıçta 160mg, 2. haftada 80 mg, daha sonra 2 haftada bir 40mg sc) ve certolizumab pegol (0-2 ve 4. haftada 400mg, daha sonra 2 haftada bir 400mg sc)
kullanılabilir. İndüksiyon tedavisine yanıt alınan vakalarda tedavi idaeme dozunda
sürdürülmelidir. TNF-α blokeri tedavisine uygun hasta seçimi tedaviden maksimum fayda
sağlanması ve tedaviye bağlı komplikasyonların minimize edilmesi bakımından önemlidir.
Serum CRP düzeyi yüksek ve endoskopik bulguları şiddetli olan hastaların TNF- α blokeri tedavisinden daha fazla fayda gördükleri gösterilmiştir. Medikal tedaviye yanıt vermeyen ve
obstrüktif semptomları olan hastalarda cerrahi tedavi düşünülmelidir.
Şekil-3: Crohn hastalığında remisyon indüksiyonu ve idame tedavisinde tercih edilebilecek
ilaçlar (AZA; Azathiopurine)(14).
İmmunmodülatör ilaçlar (Azathioprine, AZA ve 6-Mercaptopurine, 6-MP ) etkilerinin geç
başlaması nedeniyle indüksiyon tedavisinde erken cevap alınması amacıyla tercih edilmez.
Ancak hastaların çoğunda idame tedavisi gerekeceğinden, etkilerinin geç başlaması nedeniyle
indüksiyon tedavisi sırasında diğer ajanlarla birlikte AZA veya 6MP tedavisine de
başlanması önerilir.
Hafif / orta derecede aktif Crohn hastalığında tedavi:
İleal, kolonik veya ileokolonik Crohn hastalığının tedavisinde 5-ASA klinik pratikte sıklıkla tercih edilmiş olmasına rağmen kontrollü çalışmalarda bu ilacın etkili olduğu kanıtlanmış
değildir. Yapılan çalışmalar mesalaminin plaseboya göre belirgin bir üstünlük sağlamadığını, budesonid ve konvansiyonel steroid tedavisinden belirgin olarak daha az etkili olduğunu
göstermiştir. Terminal ileum ve ileoçekal bölgede yerleşim gösteren hafif şiddetteki Crohn
hastalığında 5ASA 3-4g/gün dozunda verilerek tedaviye yanıt gözlenebilir. 5ASA tedavisi
altında klinik ve laboratuar bulguları düzelme yolunda olan hastalarda tedavinin 6.ayında
endoskopi yapılarak mukozal iyileşme kontrol edilmelidir. Distal Crohn hastalığında rektal
mesalazin veya kortikosteroidlerin kullanımına dair kontrollü çalışma yoktur.
Crohn hastalığının etyolojsinde veya alevlenmesinde bakterilerin rolü olabileceği bilinen bir
teori olduğundan luminal ve perianal Crohn hastalığının tedavisinde antibiyotikler uzun
yıllardan beri kullanılagelmiştir. Hafif-orta şiddetteki Crohn hastalığında remisyon
indüksiyonunda metronidazol (20mg/kg/gün) plasebodan daha fazla etkili bulunmamıştır (15). MND ün kolon tutulumu olan hastalarda daha etkili olması beklenebilir. MND un uzun
süreli kullanımdaki etkinliğini belirlemeye yönelik sağlıklı veriler mevcut değidir. İlacın
uzun süreli kullanımında (>6ay) sık olarak ortaya çıkan bir yan etkisi periferik
nöropatidir. Yüksek dozda kullanımda nöropati daha kısa sürede de görülebilir. Ağızda metalik tat, bulantı, idrar renginde siyaha çalar koyulaşma ve disulfiram benzeri etki ilacın
istenmeyen diğer yan etkileridir (16). Ciprofloxacin (1g/gün) ve rifaximin’in (3x200mg/gün)
plasebodan üstün olmadığı görülmüştür (17). Anti tüberküloz tedavinin Crohn hastalığının tedavisinde yeri yoktur (18).
Terminal ileum ve/veya ileoçekal bölgede lokalize hafif / orta şiddetteki Crohn hastalığında budesonid 9mg/gün dozunda kullanıldığında plasebo, mesalamin ve konvansiyonel oral
kortikosteroid tedavisinden daha etkin bulunmuştur. Budesonid bu bölgede lokalize hafiforta şiddetteki Crohn hastalığının tedavisinde ilk tercih edilecek ajan olmalıdır (19).
Orta / şiddetli derecede aktif Crohn hastalığında tedavisi
Orta ve şiddetli derecede aktif Crohn hastalığında sistemik etkili oral kortikosteroidlerle (Prednisolon 40-60mg/gün) tedaviye başlanır ve tedavi semptomlar kayboluncaya ve hasta
kilo almaya başlayıncaya kadar sürdürülür. İnfeksiyon ve apse varlığında tedaviye antibiyotik ilave edilmeli ve gerektiğinde cerrahi drenaj uygulanmalıdır. Kortikosteroidler (Prednisolon veya metilprednisolon) 0,5-0,75mg/kg dozunda
kullanıldıklarında vakaların %50-70 inde 8-16 haftada remisyon sağlamaktadır.
Kortikosteroidler daha yüksek dozda kullanıldığında (1mg/kg) bu oran %80-90 a
ulaşmaktadır. Klinik cevap elde edildikten sonra doz haftada 5-10mg azaltılarak 20mg a inilir. Daha sonra doz haftada 2,5-5mg azaltılarak tedricen kesilir. Bazı merkezler doz
20mg/gün e inildiğinde 2-3 hafta bu dozda tedaviyi sürdürdükten sonra doz azaltımına
geçilmesini tavsiye ederler. Steroid tedavisi öncesinde DEXA ile kemik yoğunluğu ölçülmeli
ve gerektiğinde kalsiyum ve D vitamini takviyesi yapılmalıdır (20,21). Kortikosteroid
tedavisi uygulanan Crohn hastalarının yarıya yakınında (%44) steroide bağımlılık veya direnç
gelişir. Bu durum sigara kullanan ve kolon tutulumu olan hastalarda daha belirgindir. 5ASA
preparatlarının kortikosteroid tedavisine ilave edilmesi kısa ve uzun sürede ek bir fayda
sağlamaz (22). Kortikosteroid tedavisi öncesinde akciğer grafisi ve PPD ve/veya quantiFERON testi ile tüberküloz aranmalı, hepatit serolojisi ve kan şekeri değeri görülmelidir. Kortikosteroid tedavisi ile birlikte veya steroide yanıt alındığının görülmeye başlanmasından sonra tedaviye immunmodulatör bir ilaç eklenmelidir (AZA, 2-2,5mg/kg veya 6-MP, 1- 1,5mg/kg). AZA steroidlerle elde edilen remisyonun sürdürülmesinde etkilidir. Yüksek dozda AZA kullanan bazı hastalarda ateş, deri döküntüsü, karın ağrısı, bulantı, kusma, artralji, pankreatit (%3-15), hepatit (%10) ve kemik iliği supresyonu gibi yan etkiler
görülebildiğinden tedaviye 25-50mg/gün gibi düşük dozlarda başlanıp haftalık doz artırımı ile birkaç haftada optimal doza ulaşılması tavsiye edilmelidir. Böyle bir uygulama yan etki görülme sıklığını azaltır. Hedef doza (2-2,5mg/kg) ulaşıldıktan sonra optimal etkinin ortaya çıkması için yaklaşık olarak 6 ay lık bir süre gerekir. Tedavinin ilk 3 ayında 2 haftada bir, daha sonra da her 3 ayda bir kan sayımı yapılmalı, karaciğer, böbrek ve pankreas fonksiyon testleri kontrol edilmelidir. AZA i tolere edemeyen hastaların bir kısmı 6-MP i tolere
edebileceğinden bu hastalarda ilaç değişimi işe yarayabilir. Xanthine oxidase inhibitörleri (Allopurinol) AZA metabolizmasını etkilediğinden birlikte kullanımda AZA dozu 1/3-1/2
oranında azaltılmalıdır. Co-trimazole ve ACE inhibitörleri ile birlikte kullanım lökopeni ve
anemi gelişimini kolaylaştırabilir, warfarin’in antikoagülan etkisini artırabilir. AZA tedavisi
öncesinde her hastaya akciğer filmi çekilmeli, PPD deri testi yapılmalı ve hepatit testleri istenmelidir.Thiopurinlere allerjik olan veya bu ilaçları tolere edemeyen hastalarda thioguanin denenebilir ancak karaciğerde nodüler rejeneratif hiperplazi ve venookluziv hastalık oluşturma riski nedeniyle rutinde kullanımı tavsiye edilmez (23).
Şekil-4: Azathiopurin metabolizması (24).
Thiopurine methyl transferase (TMT) enzim eksikliği olanlarda aktif metabolit 6-thioguan’in
birikimine bağlı toksisite ortaya çıkabilir. Eritrositlerde TMT ölçümü yapılarak genetik
polimorfizme bağlı eksiklik anlaşılabilir. Eritrosit TMT aktivitesi insanların %15 inde orta,
%1 den azında da düşük düzeydedir ve tüm hastalarda tedavi öncesinde bu tür bir ölçümün
yapılması gerekmez. (Şekil-4). Toksisitenin değerlendirilmesinde eritrositlerdeki 6- thioguanin ve 6-metilmerkaptopurin düzeyi de ölçülebilir. 6-thioguaninin optimal düzeyi 250- 400pmol/108eritrosit dir. Tedaviye yanıt alınamayan, lökopeni ve karaciğer enzim yüksekliği
olan hastalarda bu ölçümler yapılabilir (24).
Kortikosteroidlere refrakter veya bağımlı Cohn hastalığında kullanılabilecek bir diğer ilaç
methotrexate dır (MTX). Parenteral MTX 25mg/hafta im. Kullanıldığında remisyon
sağlanmasında ve steroid tedavisinin sonlandırılmasında etkili olabilir (25). Daha düşük
dozlar etkili değildir. Kemik iliği supresyonu, lökopeni, bulantı, kusma, hepatik fibroz ve
hipersensitivite pnömonisi MTX ın potansiyel yan etkileridir. Uzun süreli MTX tedavisinde
sık görülen bir komplikasyon hepatik fibrozdur. Obez, diabetik, alkol kullanan, tedavi
öncesinde karaciğer enzim yüksekliği olan, düzenli haftalık enjeksiyon uygulanan ve
toplam dozun 1,5g geçtiği hastalarda MTX bağlı hepatotoksisite daha sık görülür. Bu
özelliklerden biri veya daha fazlasına sahip olmayan Crohn hastalarında hepatotoksisite riski
düşüktür. MTX ile tedavi edilmesine karar verilen ve tedavi öncesinde karaciğer fonksiyon
testlerinde anormallik bulunan, yukarıdaki risk faktörlerine sahip veya kronik karaciğer
hastalığı şüphesi olan hastalarda tedaviye başlanmadan önce karaciğer biyopsisi yapılması
önerilir (26). Amerikan romatoloji cemiyeti MTX ile uzun süreli tedavi görmekte olan
hastalarda serum transaminaz düzeyinde artma ve albümin seviyesinde düşme ortaya
çıktığında karaciğer biyopsisi yapılmasını önermektedir (27). Karaciğer biyopsisinde fibrozis
veya siroz görüldüğünde ilaç kesilmelidir. MTX yukarıda bahsedilen bu yan etkileri
nedeniyle günümüzde Crohn hastalığının tedavisinde sıklıkla tercih edilen bir ilaç değildir. Tedavi öncesinde akciğer filmi çekilmeli, hepatit testleri istenmeli ve tedavi süresince
düzenli kan sayımı yapılarak karaciğer fonksiyon testleri takip edilmeldir. Kortikosteroidlere ve immunomodülatörlere cevap alınamayan orta – şiddetli aktif Crohn hastalarında TNF-α blokerleri (Infliximab, adalumimab, certolizumab pegol) ile tedaviye
geçilmelidir. Infiliximab (IFX) ilk kullanılan ve %25 murin, %75 insan monoklonal IgG1 antikoru yapısında olan bir TNF blokeridir. Yukarıda bahsedilen konvansiyoel tedavide
kullanılan ajanlara yanıt alınamayan orta ve şiddetli derecede aktif Crohn hastalığının tedavisinde IFX ile monoterapi veya IFX+AZA kombinasyonu uygulanabilir. SONIC
çalışmasında (Study of Biologics and Immunomodulator Naive Patients in Crohn’s Disease)
26 hafta süreyle AZA+plasebo (n=170), IFX+plasebo (n=169) ve IFX+AZA (n=169)
tedavisi uygulanan 3 ayrı hasta gurubunda tam mukozal iyileşme oranları sırasıyla %16, %30
ve %44 bulunmuştur (28). IFX+AZA kombinasyonu tek başına IFX tedavisine göre daha
etkili görünmekteysede aradaki fark istatiksel olarak anlamsızdır. IFX tedavisi latent
tüberküloz enfeksiyonunu aktive edebileceğinden tedavi öncesinde akciğer grafisi, PPD ve
quantiFERON testleri yapılarak hastalar tüberküloz enfeksiyonu yönünden araştırılmalı,
hepatit serolojileri görülmelidir. İlacın kullanımı sırasında hücre içi patojenlere bağlı enfeksiyonların da ortaya çıkabileceği unutulmamalıdır (29). Crohn hastalarının önemli bir
kısmı anerjik olduğundan tedavi süresince de hastalar tüberküloz enfeksiyonu yönünden izlenmelidir.
IFX tedavisi hastalar tarafından genellikle iyi tolere edilir. Akut ve gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir. Bazı hastalarda IFX a karşı antikor gelişebilir (ATI – Antibodies to infliximab). ATI gelişimi infüzyon reaksiyonlarının görülmesine, ilacın
etkisinin azalmasına ve etki süresinin kısalmasına neden olur (30). IFX tedavisi uygulanan
hastaların önemli bir kısmında ANA (antinükleer antikor), küçük bir bölümünde de çift
sarmallı DNA ya karşı antikor oluşur. Lupus benzeri bir tablonun ortaya çıkması çok nadir
olup renal veya serebral tutulum görülmez. IFX tedavisinde akut infüzyon reaksiyonu tipik olarak ilacın verilmesinden 1-2 saat sonra ortaya çıkar ve baş ağrısı, dizines, bulantı, enjeksiyon yerinde eritem, kaşıntı, ateş, titreme, göğüs ağrısı, öksürük ve dispne görülebilir. Akut infüzyon reaksiyonları infüzyonun yavaşlatılması veya kesilmesi ve oral veya parenteral parasetamol ve antihistaminik (difenhidramin) verilmesiyle kolayca konrol altına alınabilir.
Bazı kliniklerde IFX infüzyonu öncesinde rutin olarak parasetamol, difenhidramin ve/veya kortikosteroidler verilmekteyse de daha önce reaksiyon göstermeyen hastalarda bu tür bir
uygulamaya gerek yoktur. Gecikmiş infüzyon reaksiyonları infüzyondan 3-15 gün sonra
ortaya çıkar ve miyalji, artralji, ateş, deri döküntüsü, ürtiker,kaşıntı, disfaji ve baş ağrısı gibi
serum hastalığına benzer belirtiler görülür. Bu belirtiler genellikle kendi kendine geçer ve kortikosteroid tedavisine nadiren gerek duyulur (31). Tedaviye ara verilmesi ve düzensiz enjeksiyonlar IFX a karşı immünizasyon gelişmesinde başlıca risk faktörüdür. 0-2 ve 6.haftada verilecek indüksiyon tedavisi sonrasında 8 hafta ara ile yapılacak düzenli idame
tedavisinin sürdürülmesi, tedavinin AZA ile kombinasyonu ve IFX tedavisi öncesinde
kortikosteroid kullanılması infüzyon reaksiyonlarının gelişme riskini azaltır (32).
Diğer bir TNF antagonisti, %100 hümanize bir anti-TNF monokolonal antikoru olan
‘adalimumab’dır. Adalimumabla düzenli olarak 12 ve 52 hafta süreyle tedavi edilen Crohn
hastalarının sırasıyla %28 inde ve %24 ünde tam mukozal iyileşme sağlandığı bildirilmiştir
(EXTEND çalışması, Safety and Efficacy of Adalimumab Through Endoscopic Healing) (33).
Daha önce bir biyolojik ajanla tedavi görmemiş hastalarda veya IFX tedavisine cevabı azalan veya kaybolan vakalarda adalumimab kullanılabilir. Başlangıçta ve 2.haftada sırasıyla 160mg ve 80mg verildikten sonra iki haftada bir 40mg ile idame tedavisine geçilir. İlaç cilt altına enjekte edilir. Bazı hastalarda dozun haftada 40mg şeklinde daha sık aralarla uygulanması gerekebilir. Certolizumab pegol %100 hümanize ve pegile anti-TNF monokolonal antikoru olup 0-2 ve 4.haftalarda cilt altına 400mg uygulandıktan sonra 4 haftada bir 400mg dozunda
tedavi sürdürülür. Certolizumab pegol le 54 hafta süreyle tedavi edilen Crohn hastalarının %55 inde endoskopik, %46 sında da klinik remisyon elde edilirken hastaların ancak %6 sında tam mukozal iyileşme sağlanabildiği bildirilmiştir (MUSIC çalışması, Mucosal Healing Study in Crohn’s Disease) (33). Adalimumab ve certolizumab pegol enfeksiyon vb. riskler
bakımından IFX a benzer özelliklere sahiptir ancak %100 humanize olduklarından infüzyon reaksiyonları ve gecikmiş aşırı duyarlılık bildirilmemiştir. Her iki ilaçta da enjeksiyon yerinde
reaksiyon görülebilir.
IgG1 Fc antikor fragmanı ve iki soluble TNF75 reseptörü içeren bir füzyon proteini olan etanercept Crohn hastalığı tedavisinde etkili değildir (34).
Şekil-5: TNF blokerlerinin özellikleri (14).
Şiddetli aktif / fulminan Crohn hastalığında tedavisi Konvansiyonel oral steroid, AZA ve /veya anti-TNF ajan tedavisine rağmen semptomları devam eden, yüksek ateş, kusma, karında rebound, apse, subileus/ileus bulguları ve kaşeksisi olan hastaların hastaneye yatırılarak tedavi edilmeleri gerekir. Karında ağrılı kitlesi ve ileus
bulguları olan hastalar ultrasonografi, BT ve MR ile incelenerek apse oluşumu ve
obstrüksiyon yönünden değerlendirilmelidir. Apse saptanan hastalarda perkütan veya cerrahi
drenaj uygulanır. Apse saptanmayan hastalarda parenteral kortikosteroidlerle (Prednison 40-
60mg/gün) tedaviye başlanır. Karında inflamatuar kitle varlığında kortikosteoidlerle birlikte
geniş spektrumlu antibiyotikler de verilmelidir. İleus bulguları olmayan hastalarda total
parenteral beslenmenin steroid tedavisine katkı sağlamadığı bilinmektedir. Obstrüksiyon
bulguları ve şiddetli karın ağrısı olmayan hastalarda tolere edilebildiği ölçüde oral beslenme
sürdürülebilir.İntestinal obstrüksiyon bulguları olan ve oral alımı yeterli olmayan fulminan
Crohn hastalığında 5-7 gün kadar parenteral hiperalimentasyon veya elemental beslenme uygulanabilir. Dehidrate hastalarda sıvı-elektrolit desteği verilmeli ve anemik hastalarda kan
transfüzyonu yapılmalıdır.
Uzun süren kronik inflamasyonlu olgularda, fibrostenotik ileal hastalıkta ve potent
immunsupresiv ve biyolojik ajan kullanımında striktür daha sık görülür. Crohn hastalığındaki
striktürler şiddetli inflamasyona ve/veya fibrozise bağlı olarak gelişebilir. Borborgymus,
özellikle postprandial dönemde ortaya çıkan kolik tarzında karın ağrısı, ağrı sonrasında sulu
kıvamda dışkılama (Koenig fenomeni) , subileus atakları ve kilo kaybı striktür gelişen
hastalarda görülebilecek bulgulardır. Yakınmalar genellikle posa bırakan gıdaların
tüketiminden sonra ortaya çıkar. Tam olmayan darlıklarda bakteriyel çoğalmaya bağlı aralıklı
ishal de görülebilir.
Crohn hastalığında intestinal obstrüksiyon şiddetli inflamasyona, fibrotik darlıklara veya
adezyonlara bağlı olabileceği için farklı tedavi seçenekleri düşünülmelidir. İnflamasyona
bağlı obstrüksiyon medikal tedaviye cevap verebilirken fibrotik darlıklarda genellikle cerrahi tedavi gerekir. Fibrotik darlıklarda steroid tedavisi ve oral alımın kesilmesi sonrasında geçici rahatlama olabilirse de tedavinin kesilmesinden sonra sıklıkla semptomlar tekrarlar. BT ve/veya MR enterografi ve lökosit sintigrafisi fibrotik ve inflamatuar darlıkların
ayırdedilmesinde işe yarıyabilir. Darlık şüphesi olan vakalarda teşhiste kapsül endoskopi
kullanılmamalıdır. Şüpheli vakalarda gerekli olduğunda 48 saat içinde eriyen ‘patency
capsule’ kullanılabilir. Adezyonlara bağlı darlıklar çoğunlukla bir süre uygulanacak
nazogastrik tüp drenajına cevap verir ve ateş ve rabound gibi bulgular yoksa genellikle
cerrahi tedaviye ihtiyaç duyulmaz (35,36,37). Yerleşmiş fibrostenozan hastalıkta sistemik medikal tedavi genellikle etkisizdir. Bu hastalarda endoskopik ve/veya cerrahi tedavi
düşünülmelidir. Endoskop ile ulaşılabilen bölgelerde bulunan 5cm den daha kısa darlıklar
endoskopik balon dilatasyonu ile açılabilir. Dar segmente kortikosteroid veya IFX enjeksiyonu darlığın nüksünü geciktirebilmektedir. Cerrahi tedavide 10cm den kısa
striktürlerde striktürplasti uygulanır. 10cm den uzun darlıklarda rezeksiyon tercih edilmelidir.
Striktür varlığında fistül ve apse birlikteliği araştırılmalıdır. Bu olgularda cerrahi
striktüroplasti kontrendikedir.
Şiddetli aktif / fulminan hastalığı olan Crohn hastalarında parenteral kortikosteroidlerle
yeterli yanıt alınamayan ve daha önce biyolojik ajan kullanmamış hastalarda tedaviye TNF-
α blokerleri ilave edilmelidir (Doz için remisyon indüksiyonu bölümüne bakınız). Daha önce IFX kullanmakta olduğu halde tedaviye yanıtı azalmış olan hastalarda farklı biyolojik ajan ile tedavi denenmelidir. Buna rağmen yanıt alınamayan vakalarda bir hücresel adezyon molekülü olarak bilinen alfa-4 integrin e karşı geliştirilmiş hümanize monoklonal antikor olan natalizumab etkili olabilir (38). İlaç multipl skleroz tedavisinde de kullanılmaktadır. Natalizumabla, 0- 4 ve 8. haftalarda 300mg lık iv infüzyonlarla indüksiyon tedavisi
uygulandıktan sonra 8 haftada bir 300mg la idame tedavisine geçilir. İlaç hastalar tarafından
genellikle iyi tolere edilir. İnfüzyon sırasında akut aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir. Anti-natalizumab antikoru ve hepatotoksisite gelişebilir. Natalizumab tedavisi alan hastalarda, çoğunlukla fatal gidiş gösteren ve progresif multifokal lökoensefalopatiye yol
açan latent virüs reaktivasyonu görülebildiğinden (Human JC polyoma virus) bu ilacı kullanan hastalarda birlikte AZA vb. immunmodüloatör ilaçların kullanılması tavsiye
edilmez. Natalizumab kullanımı sırasında diğer organizmalara bağlı enfeksiyonların gelişme
riski de artmıştır. Bu nedenle natalizumab tedavisi altındaki hastaların yakın takibi gerekir (39,40).
Şiddetli aktif / fulminan hastalık tedavisinde iv siklosporin-A (Cyc-A) veya takrolimus tedavisi denenebilirse de bu ilaçlarla yapılmış kontrollü çalışmalar yoktur. Cyc-A tedavisi
sırasında bulantı, kusma, hipertansiyon, nefrotoksisite, hirsutizm, tremor, parestezi, gingiva hiperplazisi, elektrolit imbalansı, hepatotoksisite ve epilepsi görülebilir. Cyc-A ya aşırı
duyarlılık, renal yetersizlik ve sistemik infeksiyon varlığında kullanılmamalıdır. Yan etki
sıklığı ve plazma konsantrasyonunun düzenli olarak takip edilmesi gerektiğinden tercih edilken bir ilaç değildir (41).
Crohn hastalığının medikal tedavisinde remisyon idamesi
Crohn hastalığında komplikasyonların önlenmesi, yaşam kalitesinin sürdürülmesi ve nüksün
ve cerrahi girişimin geciktirilmesi için idame tedavisi uygulanmalıdır. Kortikosteroidlerle
remisyon sağlanmış olan hastaların büyük çoğunluğunda idame tedavisi olmaksızın
remisyonun sürdürülmesi mümkün değildir. Genç, sigara kullanan ve kolon tutulumu olan
hastalarda steroide bağımlılık daha sık görülür. Remisyon idamesinde ve nüksün
önlenmesinde sigaranın bırakılması önemli bir faktördür ve hastaların sigarayı bırakmaları
mutlaka sağlanmalıdır.
Etkinliği kanıtlanmış olmamakla birlikte 5ASA preparatları klinik pratikte Crohn
hastalığının idame tedavisinde sık olarak kullanılır (42,43). Özellikle mesalamin ve budesonidle remisyona girmiş olan hafif şiddete ileokolik ve kolon tutulumlu Crohn
5-ASA Prednisone Azathiopurine Anti-TNF alpha Metronidazol
Standart doz 3-4.8g/gün 40-60mg/gün 1.5-2.5mg/kg Infliximab; 5mg/ kg, 0–2–6 haftalarda, sonrasında 8 haftada bir (İV)
Adalimumab ; Başlangıç dozu 160mg, 2. haftada 80mg , daha sonra 2 haftada bir 40mg ile devam (SC)
Certoluzimab pegol ; 0,
2 ve 4. haftada 400mg,
sonra 4 haftada bir 400mg
(SC)
10-20mg/kg/gün
İlaç etkileşimi
Warfarin kulananlarda
PTZ nı uzatabilir,
diüretiklerin etkisini,
rifampisin in
tüberkülostatik etkisini
artırabilir. Lactulose
kullanımı kolon pH sını
düşüreceğinden 5-ASA
salınımını azaltabilir.
Phenitoin, phenobarbital,
ephedrine ve rifampin
kortikosteroidlerin
metabolik klirensini
artırabilir. Diüretiklerle
birlikte kullanıldığında
hipokalemi oluşturabilir.
Allopurinol 6-MP
detoksifikasyonunu
azalttığından birlikte
kullanımda 6-MP dozu
1/3-1/4 oranında
azaltılmalıdır. Cotrimazole ve ACE
inhibitörleri ile kullanımı
lökopeni ve anemi
gelişimini
kolaylaştırabilir.
Warfarin’in antikoagülan
etkisini artırabilir.
?
Warfarin in
antikoagülan etkisini
artırabilir. Lityum
toksisitesini artırabilir.
Alkol ile alındığında
disulfuram (antabus)
benzeri reaksiyon
oluşturur. p-450 enzim
sistemini etkileyen
ilaçlar metronidazol
metabolizmasını etkiler
Yan etki
(%0.01-0.1)
Karın ağrısı, ishal
(özellikle olsalazine
ile), gaz, bulantı,
kusma, baş ağrısı,
myalji, artralji, ateş,
pansitopeni, alopesi,
KC fonksiyonlarında
değişiklik, plöroperikardit,
nefrotoksisite,
pulmoner toksisite,
oligospermi
Hipertansiyon,
hipokalemi, hiperglisemi,
psikolojik değişiklikler,
sıvı retansiyonu, katarakt,
osteoporoz, myopati,
moon face, akne, stria,
infeksiyon, ekimoz,
hirsutizm, diabetes
mellitus, glokom
Pankreatit (%3-15), ateş,
deri döküntüleri, artralji,
bulantı,ishal, lökopeni,
trombositopeni,
infeksiyon,hepatit,nodüler
rejeneratif hiperplazi,
venooklüziv hastalık,
bulantı, hepatit (%10)
Flushing ve infüzyona
bağlı reaksiyonlar,
injeksiyon yerinde deri
döküntüleri, pnömoni,
sellülit, oto antikorlar
oluşumu,lupus benzeri
reaksiyon,
demiyelinizasyon (optik
nörit), latent Tbc.
aktivasyonu, konjestif
kalp yetersizliğinde artış,
infeksiyon,
Bulantı, karın ağrısı,
metalik tat, periferik
nöropati, disulfiram
benzeri etki
Kontrendikasyon
Salisilatlara ve mesalazine aşırı duyarlılık Kortikosteroidlere aşırı duyarlılık, sistemik fungal enfeksiyonlar ve aktif
Tbc.,Diabet, konjestif kalp yetersizliği, glokom ve hipertansiyon ) 6-MP ne aşırı duyarlılık, sistemik enfeksiyonlar,
daha öce alkile edici ajanlarla tedavi görmüş olmak.
Infliximab ve murin proteinlerine aşırı duyarlılık, aktif Tbc.
Metronidazole aşırı duyarlılık Tablo-1: Crohn hastalığının tedavisinde kullanılan ilaçların dozları, yan etkileri ve diğer ilaçlarla etkileşimleri.
hastalığının idame tedavisinde 5ASA etkili olabilir. Ancak kortikosterodlerle remisyona
girmiş hastalarda 5ASA preparatlarının 4g/gün gibi yüksek dozlarda bile hastalığın nüksünü
önleyemediği gösterilmiştir (44). Konvansiyonel kortikosteroidler uzun süreli kullanımdaki potansiyel yan etkileri nedeniyle Remisyon idamesinde kullanılmamalıdır. Düşük dozda prednisolon idame tedavisinde etkili
değidir. İleal ve ileokolik tutulum olan hastalarda budesonid 6mg/gün dozda kulanıldığında
hastalığın nüksünü 3-6 ay kadar geciktirebilmekte, ancak genellikle tedavinin 6-12 ayından sonraki nüksü önleyememektedir (45,46). Budesonid veya sistemik kortikosteroidlerle remisyona girmiş veya steroide bağımlılık
gösteren hastalarda AZA veya 6MP ile idame tedavisi uygulanmalıdır. Önerilen doz AZA
için 2-2,5mg/kg, 6MP için 1-1,5mg/kg ve Mtx için 25mg/hafta (İM) dır. Klinik araştırmalar
AZA veya 6MP in remisyon idamesinde en az 4 yıl süreyle etkili olabildiğini göstermiştir (47). Thiopurinlere yanıt geç ortaya çıktığından ilacın etkili olup olmadığına en az 6 aylık
bir tedavi sonrasında karar verilmelidir. MTX kullanan hastalarda iki ay dan önce klinik
cevap beklenmemelidir. Optimal etkinin ortaya çıkması için geçen süre uzun olduğundan
thiopurinlerin ve MTX ın faydalı etkileri remisyon indüksiyonunda değil remisyon
idamesinde ortaya çıkar. Bu nedenle bu ilaçların indüksiyon tedavisi sırasında kortikosteroidler, budesonid ve IFX gibi kısa sürede etkili diğer ajanlarla kombine edilerek
kullanılması önerilir.
İmmunomodülatörlerin kemik iliği supresyonu yapabilmeleri nedeniyle tedavinin ilk 3
ayında 2 hafta bir, daha sonra da 3 ay ara ile düzenli kan sayımları yapılmalıdır. Ciddi bir komplikasyon olan pankreatit ilacın kullanılmaya başlanmasından aylar sonra ortaya çıkabilir (48).
6 aylık AZA tedavisine rağmen yeterli cevap alınamayan hastalarda tedaviye bir TNF-α blokeri ilave edilmelidir. Düzenli IFX tedavisi hem lüminal hem de fistülizan Crohn
hastalığının idame tedavisinde etkilidir. 8 haftada bir 5mg/kg dozunda ve düzenli aralıklarla
uygulanan idame tedavisinin aralıklı tedaviden daha etkili olduğu ve ilaca karşı
immunizasyon gelişimini azalttığı gösterilmiştir. IFX a alternatif diğer TNF-α blokerleri
adalimumab ( 2 haftada bir 40mg sc.) ve certolizumab pegoldür (4 haftada bir 400mg sc.).
IFX ile idame tedavisi sırasında etkinlik azaldığında tedaviye cevapsızlık düşünülmeden
önce başka bir TNF-α blokerlerine geçilmesi fayda sağlayabilir (49,50).
Crohn hastalığının idamesinde tek başına IFX veya IFX +AZA kombinasyonun tek başına
AZA kullanımından daha etkili olduğunu bildiren yayınlar olduğu gibi (51)
immunomodülatörlerin IFX tedavisine ilave bir katkı oluşturmadığını vurgulayan çalışmalar da mevcuttur (52,53). AZA nin birlikte kullanıldığında TNF blokerlerine karşı
immunizasyonu azalttığı bilinmekteyse de aradaki fark anlamlı bulunmamıştır (AZA ile
birlikte ve tek başına IFX kullanımında immunizasyon oranları; IFX ile %4 vs %10, adalumimab ile %0 vs %4, certolizumab pegol ile %4 vs %10 )(54). Tek başına veya IFX ile
kombine kullanılan AZA tedavisinin non-Hodgkin lenfoma ve hepatosplenik T hücreli
lenfoma gelişme riskini artırabildiği gösterilmiştir (55,56). Bu bulgular nedeniyle biyolojik
ajanların tek başına kullanımının, etkili olduğu kadar daha emniyetli bir yaklaşım olduğu da
söylenebilir.
Crohn hastalığında cerrahi tedavi sonrasındaki nükste endoskopik bulgular genellikle klinik
bulgulardan önce ortaya çıkar. Cerrahi tedavi geçiren hastaların %30-90 da cerrahiden
sonraki 1.yılda endoskopik nüks görülürken klinik nüks oranı 1. yıl sonunda %20, 3.yıl
sonunda ise %35 civarındadır. Hastaların 1/3 inde 10 yıl içinde ikinci bir cerrahi girişime ihtiyaç duyulur. Bu hastalarda da sigaranın kesilmesi nüksün önlemesinde önemli
faktörlerden biridir (57). İleoçekal bölge gibi sınırlı tutulum gösteren hastalarda cerrahi tedaviden 3-6 ay sonra endoskopi tekrarlanarak nüks kontrol edilmelidir. Endoskopik olarak lezyon saptanmayan hastalarda tedaviye gerek yoktur. Bu hastalar nüks yönünden
1veya 2 yıllık aralarla kolonoskopi yapılarak izlenmeli ve semptom takibi yapılmalıdır. Klinik bulgusu olmadığı halde endoskopik bulguları olan hastalarda AZA ile idame tedavisi
uygulanmalıdır. Cerrahi sonrasında mesalamin tedavisinin cerrahiden sonraki ilk 10 günde
başlandığında bile etkili olmadığı gösterilmiştir. Endoskopik bulgularla birlikte klinik olarak semptomatik olan hastalar aktif hastalık gibi tedavi edilir (58,59).
Perianal ve fistülizan Crohn hastalığında tedavi
Crohn hastalığında yaşam boyu fistül gelişme riski %20-40 civarında olup fistül gelişiminde
kümülatif risk ilk on yılda %33, 2. on yılda ise %50 civarındadır. Fistül barsaklar arasında
veya barsakla cilt veya komşu organlar arasında gelişebilir. Fistüllerin %55’i perianal,
%25’i enteroenterik, %10’u enterovaginal, %5’i enterokütan ve %5’i de enterovezikal
fistüllerdir. Hastaların 1/3 inden fazlasında rekürran fistüller görülürken %20 sinde (%10-
30) intraabdominal apse oluşumu ve buna bağlı sorunlar söz konusudur. Vakaların %10
unda fistül hastalığın ilk belirtisi olarak ortaya çıkar. Spontan gelişen fistüller Tip I, cerrahi
tedavi sonrasında gelişen fistüller ise Tip 2 fistül olarak adlandılır. Tip 2 fistüllerde fistül 10
günden daha kısa bir süre içinde ortaya çıktığında cerrahi teknikle ilgili problemler, daha geç
dönemde ortaya çıktığında ise hastalığın nüksü olarak kabul edilmelidir. Proksimal lokalizasyon, fistül distalinde obstrüksiyon, aktif hastalık, yüksek debili fistül
(>500ml/gün), birden fazla dışa açılım (kompleks fistül) ve barsak veya karın duvarında
geniş defekt varlığı gibi durumlarda fistül tedavisine yanıt güçleşir. Fistülizan Crohn
hastalığında tedavi öncesinde fistülün anatomik yapısının ve ilişkilerinin belirlenmesi
gerekir. Bu amaçla ultrasonografi, baryumlu pasaj grafileri, fistülografi, MRI, BT, endorektal ve endoanal ultrasonografi, sistoskopi ve genel anestezi altında anorektal bölge
muayenesi gibi inceleme yöntemleri kullanılır. Tedavi sonrasında en az 4 hafta süreyle ve
ardışık 2 vizitte fistül sayısı ve drenajında %50 azalma görülmesi düzelme, tüm fistüllerde
kapanma ve sıkma ile drenajın olmaması ise remisyon olarak kabul edilir(60).
Şekil-6: Fistülizan Crohn hastalığında medikal tedavide kullanılan ilaçlara yanıt alınma
süreleri (60).
Nonsüpüratif kronik fistüller antibiyotikler, AZA ve TNF blokerleri ile tedavi edilebilir.
Tedaviye genellikle antibiyotiklerle başlanır. Fistülizan Crohn hastalığının tedavisinde
antibiyotikler, etkinlikleri kesin olarak kanıtlanmış olmasada klinik pratikte genellikle ilk tercih edilen ajanlardır ve bu uygulama tedavi algoritmlerine girmiştir. Etki sağlanması ve
nüksün önlenmesi için tedavinin genellikle aylarca sürdürülmesi gerekir. Ciprofloxacin
(1000mg/gün) ve metronidazol (MND,1000-1500mg/gün) en sık tercihedilen antibiyotiklerdir. Fistülizan Crohn hastalığında antibiyotik tedavisine cevabın 4 haftadan önce
ortaya çıkması nadirdir ve bu süre 10 haftaya kadar uzayabilir. Nadir olmayarak bazı vakalarda tedavinin 6-12 ay sürdürülmesi gerekebilir. Perianal fistülizan Crohn hastalığında
MND tedavisiyle 8.hafta sonunda hastaların yarısında (%56) tam remisyon sağlanabilmekte
ancak tedavinin kesilmesinden sonraki 4.ayda hastaların büyük bir kısmında (%78) nüks
görülmektedir. Ciprofloxacinle elde edilen sonuçlar daha iyi olmayıp 3-12 aylık tedavi
sonrasında genellikle hastaların hemen hepsinde bir semptomatik düzelme görülmekte
ancak hastaların ancak yarısında iyileşme sağlanabilmektedir (60). MND ve Ciprofloxacinin
birlikte kullanılması tek başına MND kullanılmasına göre belirgin bir üstünlük
sağlamamakla birlikte dirençli vakalarda bu iki antibiyotik birlikte kullanılabilir. Bu ilaçların
uzun süreli kullanımındaki güvenilirlikleri hakkında yeterli bilgi yoktur. MND kullanan
hastalarda bulantı, ağızda metalik tat, karın ağrısı ve alkol ile alındığında disulfiram (
antabus) benzeri etki görülebilir. MND uzun süreli kullanımında (>3ay) görülebilecek diğer
bir yan etki periferik nöropatidir ve tedavinin kesilmesini gerektirebilir. İlaç warfarinin
antikoagülan etkisini artırabilir. Ciprofloxacin kullanan hastalarda baş ağrısı, bulantı, ishal,
deri döküntüsü ve aritmi görülebilir. Nadir ancak ciddi bir yan etki tendonit ve tendon
rüptürüdür (özellikle Aşil tendonu rüptürü) (61). Antibiyotik tedavisi ve sonrasında genellikle AZA veya 6MP ile idame tedavisine gerek duyulur. Perianal / perirektal abse varlığında antibiyotik tedavisiyle birlikte cerrahi drenaj
uygulanmalıdır. Persiste eden perianal / perirektal hastalıkta geçici kolostomi veya ileostomi fayda sağlayabilir (62).
Apse saptanmayan ve antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen fistüllü hastalarda tedaviye
immunmodülatör ajanlar (AZA veya 6-MP) eklenir. Metaanaliz sonuçları bu ilaçların fistül
tedavisinde etkili ajanlar olduğunu göstermektedir. Beş kontrollü çalışmayı içeren bir meta
analizde 8 haftalık AZA tedavisi sonrasında hastaların %56 sında tam düzelme (plasebo
gurubunda %12) (pooled OR: 4,4) elde edilmiş ancak tedavinin kesilmesinden sonra 4.ayda
hastaların %78 inde nüks görülmüştür (A-189-199). Antibiyotik ve AZA tedavisine rağmen
aktif fistülizan hastalığı devam eden Crohn hastalarında IFX vb. biyolojik ajanlarla tedavi denenmelidir. Infliximabla yapılan çalışmaların sonuçlarına göre bu ilaçla tedavi edilen
fistüllü Crohn hastalarının %46-55 inde tam remisyon elde edilebilmektedir (plasebo gurubunda %13-23). IFX tedavisine yanıt 4.haftada ortaya çıkmaya başlamasına rağmen
optimal fayda sağlanması için geçen süre ortalama 3 ay dır. Diğer TNF-α blokeleri ile elde
edilen sonuçların infliximabdan daha iyi değildir. Adalumimabla elde edilen sonuçlar
çelişkilidir. Bir çalışmada 26. haftada hastaların %30 unda, 56.haftada da %33 ünde
remisyon elde edildiği bildirilirken (plasebo %13) diğer bir çalışmada fistül kapanma
oranları plasebodan farklı bulunmamıştır. (CHARM çalışması; Crohn’s trial of the Fully Human Antibody Adalimumab for Remission Maintenance), (CLASSIC çalışması; Clinical Assessment of Adalimumab Safety and Efficay as an Induction Therapy in Crohn Disease ) (63,64). Certoluzimab pegolün kullanıldığı ve 46 ve 58 fistüllü hasta üzerinde yapılan iki
ayrı çalışmada 26. hafta sonundaki fistül kapanma oranları %33 (plasebo gurubunda %31) ve %54 (plaseboda %43) bulunmuştur (54,65).
Şekil-7: Perianal Crohn hastalığında tedavi (66).
Crohn hastalığında ‘top down’ tedavi
Önceki bölümlerde de vurgulandığı gibi Crohn hastalığında tedavinin amacı remisyonun
sağlanması ve sürdürülmesi, hastalığa ve tedaviye bağlı olabilecek komplikasyonların
önlenmesi, yaşam kalitesinin düzeltilmesi ve cerrahi tedavi gereksiniminin minimize edilmesidir. Güncel tedavi klavuzları bir veya daha fazla ilacın kullanılmasıyla sağlanan
remisyon ve remisyonun sürdürülmesine yönelik çalışmalardan elde edilen verilere göre
düzenlenmiştir ve hastalığın şiddeti ve tedaviye alınan yanıta göre daha az etkili ilaçlardan,
giderek daha potent ilaçlara geçilmesi prensibine dayanır (step-up tedavi). Buna göre hafif
hastalığı olan hastalarda 5ASA veya budesonidle tedaviye başlanabilirken, daha şiddetli
hastalığı olanlar konvansiyonel steroidlerle, steroide dirençli olan hastalar da biyolojik ajanlarla tedavi edilirler (Şekil-8). Terapötik piramid konseptine göre remisyon tedavisinde
kullanılacak ilaç hastalığın şiddetine göre belirlenir ve remisyonu sağlayan farmakolojik
ajanın cinsi idame tedavisinde hangi ilacın etkili olabileceği veya olamayacağı konusunda
bir fikir verir. Örneğin, 5ASA ile remisyona girebilen hafif şiddetteki bir Crohn hastalığında
aynı ilaç idame tedavisinde yeterli olabilirken indüksiyon tedavisinde steroide gereksinim
duyulan bir hastanın idame tedavisinde büyük olasılıkla immunsupresiv veya biyolojik
ajanlara ihtiyaç duyulacaktır. TNF-α blokerlerinin kullanılmaya başlanmasından sonra Crohn hastalığının tedavisinde
önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Konvansiyonel ilaçlar hafif ve orta şiddetteki Crohn
hastalığında etkin ve güvenli bir tedavi sağlayabilirken hastaların yarısına yakınında (%40) steroid tedavisine gerek duyulur. Yapılan çalışmalarda immunsupresiv ilaçların hastalığın geç
döneminde tedaviye eklenmeleri veya steroide refrakter veya bağımlı hastalarda
kullanılmaları halinde hastalığın gidişini ve cerrahi gereksinimini etkileyemediğini
göstermiştir. İmmunsupresiv ve biyolojik ajanların hastalığın erken döneminde
kullanılmasıyla daha hızlı ve uzun süreli remisyon sağlanabileceğini ve steroide bağımlılığın
ve cerrahi tedavi gereksiniminin azalabileceğini gösteren veriler giderek artmaktadır.
Şekil- 8: Crohn hastalığını tedavisinde step-up ve step-down tedavi (67).
Crohn hastalığı tedavisinde mukozal iyileşmenin sağlanması uzun süreli remisyonun elde edilmesinde etkili bir faktör olarak karşımıza çıkmaktadır. Norveçte yapılan prospektiv bir
çalışmada konvansiyonel ilaçlarla tedavi edilen Crohn hastalarında mukozal iyileşme
sağlanan vakalarda cerrahi tedavi gereksiminin %60 oranında azalttığı görülmüştür Mukozal
iyileşmenin cerrahi tedavi gereksinimi üzerindeki etkisini araştıran ve infliximab kullanılarak
tedavi edilen hastalar üzerinde yapılan diğer bir araştırmada (Leuven cohort çalışması)
mukozal iyileşme sağlanan hastalardaki majör cerrahi girişim gereksiniminin mukozal
lezyonu bulunan hastalara göre anlamlı ölçüde daha az olduğu (%14 vs %38, p<0.0001) ve cerrahi tedavi tedavi gereksiminin %63 oranında azaldığı saptanmıştır (68). ACCENT-1
çalışmasında (A Crohn’s Disease Clinical Trial Evaluating infliximab in a New Long-term
Treatment Regimen) tedavide mukozal iyileşme sağlanan Crohn hastalarında hastanede yatma oranının daha kısa olduğu gözlenmiştir (%18,8 vs %28) (50). Mukozal iyileşmenin
sağlanması hastanede yatış süresi ve cerrahi gereksinim üzerindeki olumlu etkileri yanında
uzun dönemde hastalığın gidişi üzerinde de olumlu etki oluşturmaktadır.
STUD çalışması (Step-up-down) Crohn hastalığında IFX la erken dönemde yapılacak yoğun
tedavinin konvansiyonel tedaviden üstün olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada daha önce
steroid, immunmodülatör veya biyolojik ajan tedavisi görmemiş Crohn hastalarında (n=133)
erken dönemde IFX+AZA kombinasyonu ile yapılan top-down tedavi konvansiyonel stepup tedavi ile karşılaştırılmıştır. Birinci yıl sonunda IFX+AZA kombinasyonu ile top-down
tedavi uygulanan hastaların %62 sinde steroidsiz remisyon elde edilirken konvansiyonel stepup tedavi uygulanan hastalarda bu oranın %42 olduğu görülmüştür (p=0.0278). 2. yıl
sonunda elde edilen tam mukozal düzlme oranları sırasıyla %70 ve %30, 4.yıl sonundaki
değerlendirmede de remisyonda kalma oranları sırasıyla %73 ve %30 olarak bulunmuştur. Top-down tedavi uygulanan hastaların hiçbiri sterod kullanmazken konvansiyonel tedavi
alan guruptaki hastaların tümü steroid kullanmıştır. Cerrahi tedavi gereksinimi ise konvansiyonel tedavi gurubunda %13, top-down tedavi uygulanan gurupta %9 dur. Bu
çalışmada konvansiyonel step-up tedavi uygulanan hastaların %75 inin sadece AZA, %25
inin de IFX kullanmış olması uzun süreli remisyon sağlanmasında IFX tedavisine erken
başlanmasının önemini göstermektedir(67,69).
SONIC çalışmasında (Study of Biologics and Immunomodulator Naive Patients in Crohn’s Disease) orta ve ileri derecede hastalığı olan ve daha önce immunmodülatör ve biyolojik
ajan kullanmamış Crohn hastalarında (n=508) AZA+IFX, IFX+plasebo ve AZA+plasebo
etkinliği araştırılmış, 26.hafta sonundaki iyileşme oranları IFX+AZA alan gurupta %44, sadece IFX alan gurupta %30 ve sadece AZA alan gurupta %16 bulunmuş, istatiksel olarak
anlamlı olmamakla birlikte IFX+AZA kombinasyonu ile sadece IFX tedavisine göre daha
iyi sonuç alındığı saptanmıştır. Bu çalışmada 26. hafta sonunda steroidsiz remisyonda olan
hasta oranları sırasıyla %57, %44,5 ve %30 dur ve benzer oranların 50.hafta sonunda da
korunduğu görülmüştür (sırasıyla %46, %35 ve %24) (70,71). SONIC çalışmasında ileokolik rezeksiyon yapılan ve cerrahi sonrasındaki ilk 4 hafta içinde IFX tedavisi (5mg/kg)
başlanarak 1 yıl sürdürülen Crohn hastalarında 1.yıl sonundaki endoskopik nüks oranı
plaseboya göre belirgin ölçüde düşük bulunmuştur (%10 vs %85 p<0006) (72). Konvansiyonel step-up tedavinin, daha toksik olan ilaçların ancak ihtiyaç duyulan vakalarda
kullanılması nedeniyle ilaç toksisitesini azaltması ve yanında tedavi maliyetini de
düşürebilecek bir tedavi yaklaşımı olduğu söylenebilir. Ancak konvansiyonel tedaviye cevap
alınması beklenen hastalarda yaşam kalitesindeki düzelmenin gecikmesi ve konvansiyonel
tedavinin fistül ve striktür gibi transmural komplikasyonların gelişimi ve cerrahi tedavi gereksinimi üzerinde belirgin bir etkisi olmaması step up tedavinin önemli
dezavantajlarıdır. Son yıllarda erken agresiv tedavi şeklinde bir yaklaşım ortaya çıkmasına
rağmen (top-down tedavi) agresiv tedavi için yerleşmiş kriterler mevcut değildir. Hastalığın
genç yaşta başlaması (<40), endoskopide şiddetli lezyonların bulunması, perinal hastalık
varlığı, ASCA, OmpC ve Cbirl gibi serolojik testlerin pozitifliği, barsak dışı ve transmural
komplikasyonların varlığı ve ilk tedavide steroide gereksinim duyulması gibi kötü prognoz kriterlerine sahip olan hastalarda top-down tedavi uygun bir yaklaşım olabilir.
Tedavinin kesilmesi: 5ASA ile idame tedavisi alan ve en az iki yıldan beri klinik ve endoskopik olarak remisyonda
olduğu gösterilmiş olan hastalarda mesalamin tedavisi kesilebilir. AZA tedavisi altında en az dört yıldan beri klinik ve endoskopik olarak tam remisyonda olduğu anlaşılan hastalarda AZA tedavisine son verilebilir. İlaçlar doz azaltılarak, 4-6 aylık bir sürede tedricen
kesilmelidir. Böyle bir uygulama doz azaltımı sırasında ortaya çıkabilecek olası bir nüksün
fark edilmesini sağlayabilmesi bakımından önemlidir.
IFX ile tedavi edilmekte olan hastalarda tedavinin sonlandırılması konusunda yapılmış olan az
sayıda çalışma mevcuttur. IFX ile tedavi edilen hastaların 55 ay izlendiği Leuven cohort
çalışmasında başlangıçta IFX tedavisine cevap veren hastaların (%89) %63 ünün 55. ay
sonunda remisyonda olduğu ve remisyonda olan hastaların %20 sinde IFX tedavisinin
kesilmiş olmasına rağmen remisyonda kalmayı sürdürdükleri görülmüştür (68,73). STORI
çaşılmasında (Infliximab Discontinuation in Crohn’s Disease Patients in Stable Remission on Combined Therapy with Immunosuppressors) IFX+AZA kombinasyonu ile idame tedavisi uygulanan hastalarda IFX ın kesilmesinden sonra ortaya çıkabilecek sorunlar araştırılmıştır (74). IFX+AZA kombinasyonu ile en az bir yıl süreyle remisyonda kalan ve 6 ay ve daha
fazla süre steroid kullanımına ihtiyaç duyulmayan hastalar prospektif olarak izlenmiş ve IFX tedavisine son verilmesini takibeden 1.yıl sonunda hastaların %50 sinde nüks görülmüştür.
Bu bulgu IFX tedavisinin rutin olarak kesilmesinin uygun bir yaklaşım olmadığını
göstermektedir. Bu çalışmada, sigara kullanımını sürdürme1, daha önce steroid kullanmış olmak2, düşük hemoglobin düzeyi3, yüksek hastalık aktivite indeksi3 (CDAI), şiddetli
endoskopik bulguların varlığı4, CRP5 ve fekal kalprotektin6 yüksekliğinin IFX ın
kesilmesinden sonra nüks riskini artıran faktörler olduğu belirlenmiş, bu faktörlerden 4 veya
daha azına sahip olan hastalarda nüks oranı daha düşük bulunmuştur. Tam remisyonda olan
vakaların (AZA+IFX tedavisi ile bir yıldan uzun süre remisyonda olan ve 6 aydan fazla süre
steoride ihtiyaç göstermeyen hastalar) CRP düzeyi düşük (<5mg/L), tam mukozal iyileşme
sağlanmış ve genel durumu iyi olan (Hb>14,4g/dl) vakalardan oluşan bir alt gurubunda
(%25) IFX kesilmesinden sonraki nüks oranı çok düşük düzeyde bulunmuştur (75). IFX
tedavisi kesilmeden önce CRP seviyesi kontrol edilmeli ve endoskopik kontrol yapılmalıdır.
CRP seviyesi yüksek olan ve/veya endoskopik lezyon saptanan hastalarda IFX tedavisinin
sürdürülmesi tavsiye edilmelidir (74,76). IFX monoterapisi veya IFX+AZA kombinasyonu ile remisyona girmiş ve bir yıldan uzun bir
süre klinik, endoskopik ve bioşimik remisyonda olan hastalarda IFX kesildikten sonra tedaviye bir müddet AZA ile devam edilmesi nüksün geciktirilmesi bakımından yararlı olabilir. Top-down tedavi olarak bilinen bu uygulama erken remisyon sağlanabilmesi ve steroid tedavisine gereksinimin minimize edilebilmesi gibi avantajlara sahip olduğundan son
yıllarda ilgi görmeye başlamıştır (67). (Bkz.Crohn hastalığında top-down tedavi)
Lokal hastalık nedeniyle cerrahi tedavi uygulanmış ve cerrahi sonrasında endoskopik olarak lezyon saptanmayan düşük r iskli hastalarda tedavi kesilebilir. Bu hastalar hastalar nüks
yönünden belirli aralıklarla izlenmeli ve semptom takibi yapılmalıdır. Klinik bulgusu
olmadığı halde endoskopik bulguları olan hastalarda AZA ile tekrar idame tedavisi
uygulanmalıdır. Endoskopik bulgularla birlikte klinik olarak semptomatik olan hastalar aktif
hastalık gibi tedavi edilir (58,59), (Bkz. Crohn hastalığında remisyon idamesi).
Crohn hastalığının medikal tedavisinde potansiyel riskler SONIC çalışmasının sonuçları tedaviye bağlı yan etkiler ve ciddi enfeksiyon görülme
sıklığının tek başına IFX, tek başına AZA ve IFX+AZA kombinasyonu kullanan hastalar
arasında farklı olmadığını göstermiştir. 28000 hastanın değerlendirildiği TREAT kayıtlarında
IFX tedavisiyle enfeksiyon riskinin arttığı ancak bu artışın kortikosteroid ve narkotik
kullanımında olduğundan daha az olduğu görülmüştür. (TREAT: Infliximab ve diğer tedavileri kullanan Crohn hastalarının değerlendirildiği araştırma; Resource, Evaluation and Assessment Tool) (77,78) (Tablo-2). İki veya daha fazla ajanın kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon gelişme riski belirgin ölçüde artmaktadır. AZA+IFX
kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda ciddi enfeksiyon görülme sıklığı artmazken kortikosteroidlerin birlikte kullanıldığı tedavi rejimlerinde enfeksiyon riski belirgin ölçüde
yüksektir. Yaşlı, komorbid hastalığa sahip ve hastalığı uzun süreden beri var olan hastalarda enfeksiyon gelimle riski daha fazladır (79). Uzun süre AZA veya 6-MP kullanılan transplant hastalarında deri kanseri (Skuamöz hücreli kanser; x60-250, bazal hücreli kanser; x10) ve serviks kanseri (x10) görülme sıklığı artmıştır.
İmmunmodülatör ilaç kullanan hastalarda anormal PAP smear testine rastlanma oranı
fazladır ve çoğunlukla HPV infeksiyonu ile birliktedir. Bu hastaların yıllık tüm vücut deri
muayenesi yaptırmaları, UV ışınından ve iyonize radyasyondan sakınmaları, sigara
kullanmamaları, yıllık servikal smear aldırmaları ve HPV ne karşı aşılanmaları
önerilmelidir. Kronik AZA kullanımımda lenfoma görülme sıklığının yaklaşık 4 kat arttığı
bilinmektedir. Bu durum EBV enfeksiyonu veya CD4 hücre popülasyonunun azalmasıyla
ilişkili olabilir (80). Tablo-2: Crohn hastalığının tedavisinde enfeksiyon riski (79). IFX tedavisi altındaki hastalarda lenfoma görülme sıklığının artabileceği bildirilmişse de
yayınlanan lenfoma vakalarının çoğunda birlikte AZA kullanımı söz konusudur. İlacın
yüksek dozda kullanıldığı hallerde (infliximab 6mg/kg veya adalimumab >20mg/hafta)
malignite riskinin yüksek olabileceğini gösteren yayınlar mevcuttur [OR: 1,4 (0,3-5,7) vs 4,3 (1,6-11,8)]. (81). TREAT sonuçları IFX ile tedavi edilen hastalarda malignite gelişme riskinin bu ilacı kullanmayanlardan farklı olmadığını, IFX ve IFX dışı diğer ilaçlarla tedavi
edilen Crohn hastalarında (n=6273) lenfoma (%0,04 vs %0,05) ve lenfoma dışı diğer
kanserlerin (%0,39 vs %0,53) gelişme sıklığı arasında anlamlı fark bulunmadığını
göstermiştir (82). Buna rağmen IFX tedavisi alan hastalarda ölümcül bir lenfoma olan
hepatosplenik T hücreli lenfoma (HSTCL) gelişme riskinin olduğu endişesi halen
sürmektedir. Şimdiye kadar yayınlanan 20 hastanın çoğunun IFX+AZA kombinasyonu ile tedavi edilmiş olması bu komplikasyonun gelişiminde IFX ın sorumluluğunu azaltmakta ve
biyolojik ajanların tek başına kullanımının daha emniyetli bir yaklaşım olabileceğini
düşündürmektedir. İmmunsupresiv tedavinin mümkün olduğunca erken sonlandırılması ve hastaların lenfoma bulguları yönünden takip edilmeleri önerilir. Özellikle genç ve erkek
hastalarda uzun süreli tedavide HSTCL yönünden dikkatli olunmalıdır.
Crohn hastalığının tedavisinde kullanılan ilaçların gebelikte ve emzirme döneminde
kullanımı
5ASA 5ASA kullanan gebelerde fötal anomali riskinin (%3,1) genel popülasyondan fazla olmadığı (%1,7-3,4) bilinmektedir (83,84). Genel olarak bakıldığında inflamatuar barsak hastalığı olan
gebelerde erken doğum riski %7-25 arasında değişen oranlardadır. Mesalazin kullanan gebe
kadınların %13 ünde erken doğum veya intrauterin gelişme geriliği görülebilir ve bu oran
genel popülasyondan hafifçe daha yüksektir (%9) (85). Gebe kalmadan 30 gün önce ve
gebeliğin ilk 3 ayında 5ASA kullanan 60 ve tüm gebelik süresince 5ASA ile tedavi edilen 88
kadın hastanın izlendiği ve 19418 normal gebe ile karşılaştırıldığı bir çalışmada (Danish
cohort study) 5ASA kullanan kadınlarda konjenital malformasyon, düşük, erken doğum ve
düşük doğum ağırlığı için Odd oranları sırasıyla 1.9 (%95 CI) ( 0.7–5.4), 6.4 (1.7–24.9), 1.9 (0.9–3.9) ve 1.2 (0.4–3.3) bulunmuştur (86). 5ASA kullanımı erken doğum ve düşük riskini bir miktar yükseltmekle birlikte malformasyon riskini artırmamaktadır. Ancak bu risk artışı
5ASA yanında hastalık aktivitesine de bağlı olabilir. Gebelikte 3g/gün kadar olan dozlarda 5ASA kullanımının herhangi bir fötal malformasyona
yol açmadığı kabul edilirsede daha yüksek dozların kullanımı konusundaki bilgiler sınırlıdır.
4g/gün dozunda 5ASA kullanan gebelerde şiddetli fötal nefropati, konjenital katarakt, pilor
stenozu, bilateral kalça dislokasyonu gelişimini bildiren yayınlar mevcuttur (85,87). Son üç
anomali normal popülasyonda da en sık görülen konjenital anomaliler olmasına rağmen gebelikte 5ASA tedavisinde günde 3g üzerine çıkılmaması uygun bir yaklaşım olacaktır.
Oral 5 ASA tedavisi gören postpartum kadınlarda ilacın çok az miktarlarda da olsa süte
geçebileceği gösterilmiştir. Emziren annelerin bebeklerinde mesalamine bağlı ve ilacın kesilmesiyle kaybolan ishal ve allerjik reaksiyonlar görülebilir (86). 5ASA nın suppozituar
veya enema formlarının gebelikte kullanımının herhangi bir sakıncası yoktur.
Kortikosteroidler
Kortikosteroidler anne ve fetusu farklı şekilde etkiler. 9α pozisyonunda fluorin içeren β-
methasone ve dexamethason plasentayı geçerek fetusu direkt olarak etkiler. Diğer kortikosteroidler plasentada 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase enzimi tarafından inaktif
forma metabolize edildiklerinden ilacın ancak %10 kadarı fetusa ulaşır. Annenin tedavi
edilmesi amaçlandığında fetal sirkülasyona çok az miktarda geçen prednison, fetusun tedavisi
amaçlandığında ise β-methasone ve dexamethason tercih edilir. Nonfluorine
kortikosteroidlerin fetusta konjenital anomali oluşturmadığı kabul edilmekle birlikte genelde
1000 doğumda bir görülen damak ve dudak yarığı oluşma riskinin 3 kat arttığını bildiren
yayınlar mevcuttur. Neonatal katarakt ve adrenal supresyon fetusta görülebilecek diğer yan etkilerdir ve oluşumu genellikle doza bağımlıdır. Kortikosteroidler annede hipertansiyon,
hiperglisemi ve osteopeni yapabileceğinden gebede kullanımları sırasında gerekli takipler
yapılmalıdır.
Anne tarafından kullanılan prednisolon dozunun ancak %0,1 inin süte geçtiği gösterilmiştir. Bu miktar bebeğin endojen kortizon üretiminin %10 undan daha azdır. Sütteki steroid miktarı
ilacın alımından sonraki ilk 2 saatte en üst düzeye çıkmakta ve daha sonra bu miktar hızla
azalmaktadır. İlacın alımından 4 saat sonra emzirme yapıldığında bebeğin oral yolla alacağı steroid dozu önemli ölçüde azaltılmış olur (88).
Azathiopurin
AZA uzun yıllardan beri solid organ transplantasyonu yapılmış, romatizmal hastalığı,
malignitesi ve inflamatuar barsak hastalığı olan gebelerde kullanılmıştır. AZA karaciğerde metabolize edilerek 6-MP e ve daha sonra da plasentayı geçebilen bir metabolit olan 6-
thiouric aside dönüşür. AZA kullanan gebelerde plasentaya ve amnios sıvısına geçen
metabolit büyük ölçüde 6-thiouric asiddir. AZA kullanımına bağlı spesifik bir fötal anomali
gelişimi bilinmemektedir. Sporadik vaka bildirimleri mevcuttur. Gebeliğin erken döneminde
AZA kullanan 476 gebenin incelendiği bir çalışmada erken doğum ve düşük doğum ağırlığı
sıklığının arttığı ancak konjenital malformasyon sıklığında bir artış olmadığı görülmüştür (89).
AZA süte çok düşük yoğunlukta geçebilir. Sütteki merkaptopurin miktarı ilacın alımından sonraki ilk 4 saatte en üst seviyeye çıkmaktadır. Fetusa geçen miktarın 0,008mg/kg/gün gibi
düşük bir miktarda olduğu hesaplanmıştır. AZA kullanan annelerin emzirdiği bebeklerde
herhangi bir yan etki görülmemiştir. Bu veriler AZA in emzirmekte olan annelerde
kullanılabileceğini göstermektedir (90).
Methotrexate
MTX ın gebelik ve emzirme döneminde kullanımı kontrendikedir. Gebeliğin ilk trimestrinde haftada 5-25mg MTX kullanılan 101 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada 19 hastada abortus (%23) ve 5 hastada neonatal malformasyon (%5) bildirilmiştir (91). MTX tedavisi
planlanan prodüktif yaştaki bütün kadınların gebelik testi ve ultrasonografi gibi yöntemlerle
hamile olup olmadıkları araştırılmalıdır Eritrositlerdeki methotrexate polyglutamate konsantrasyonun saptanamayacak seviyeye
inmesi için geçen süre 4-10 hafta arasında değişebilmektedir. İlaç vücuttaki değişik dokularda 4 aya varan bir süre kalabilir (92). Bu nedenle MTX ile tedavi görmekte olan bir
kadın hasta hamile kalmak istediğinde ilacın kesilmesinden 4- 6 ay sonra konsepsiyona
müsade edilebilir. Erkek hastalarda da MTX ın konsepsiyondan en az 6 ay önce kesilmesi tavsiye edilir. MTX bir aminopterin türevi olduğundan folat antagonisti etki gösterir. Bu nedenle MTX tedavisi kesilen hastalarda nöral tüp defektlerinin önlenmesi bakımından konsepsiyona kadar 800µg/gün folik asit tedavisi sürdürülmelidir.
TNF inhibitörleri TNF inhibitörlerinin gebelikte kullanımı konusundaki çalışmalar sınırlıdır. TNF inhibitörlerinin gebeliğin ilk trimestrinde kullanıldığı 58 vakalık bir seride 3 bebekte gelişme
geriliği, fallot tetralojisi ve intestinal malrotasyon şeklinde anomalilere rastlanmıştır (93).
IFX tedavisi uygulanmış olan 10 gebelik başka bir seride fötal anomali gelişmemiş ancak 3
gebede erken doğum görülmüştür (94). Adalumimabla tedavi edilmiş olan 32 gebelik bir seride düşük, erken doğum veya fötal malformasyon görülmemiştir (95). IFX la tedavi
edilmiş olan 84 gebenin incelendiği başka bir seride vakaların %93 ünde gebelik süresince
bir problem görülmezken konjenital malformasyon sıklığının da normal popülasyondan farklı
olmadığı görülmüştür. Bu çalışmada gebelerin %27 sinde tedavi tüm gebelik boyunca
sürdürülmüştür (96). Bu bulguların aksine TNF inhibitörlerinin gebelikte kullanılmasının
ciddi sonuçlara yol açabileceğini ileri süren yayınlar da mevcuttur. FDA kayıtlarının
değerlendirildiği bir çalışmada TNF inhibitörü ile tedavi edilmiş gebelerden doğan 41
bebekte 61 konjenital anomali bildirilmiştir. Görülen anomalilerin yarıdan fazlası (%56)
vertebral, anal (atrezi), kardiyak, trakeal, özofagial, renal ve ekstremitelere (limb) aittir (VACTERL). En sık görülen anomaliler kardiyak ve üriner sistem anomalileri olup iki
Down sendromu bildirilmiştir (97). Eldeki veriler birlikte değerlendirildiğinde TNF
inhibitörlerinin erken doğum, düşük veya konjenital malformasyon gelişme riskinde
normalden farklı bir artışa yol açmadığı şeklinde bir kanı oluşmaktadır. Verilerin çoğu ilacın romatoid artrit ve Crohn hastalığı olan kadınlarda gebe kalma öncesinde veya gebeliğin ilk trimestrinde kullanılmasından elde edilmiştir. İlacın konsepsiyon ve erken gebelik
döneminde kullanılması büyük bir olasılıkla bir risk oluşturmamaktadır. Hamileliğin daha
geç dönemlerinde aktif hastalık nedeniyle TNF inhibitörü kullanımı gereken hastalarda ilaç
fayda / risk oranı göz önünde bulundurularak kullanılabilir (98).
TNF inhibitörlerinin emzirme döneminde kullanımıyla ilgili yayınlar olgu bildirimleriyle
sınırlıdır. IFX ın emziren kadınlarda süte oldukça düşük miktarda geçtiği saptanmıştır.
İlacın protein yapısında olması nedeniyle bebeğin gastrointestinal sisteminde sindirilerek
dışkı ile atılacağı için bebeğin sistemik dolaşımına geçemeyeceği düşünülmektedir (99,100).
Crohn hastalığı tedavisinde enteral ve parenteral beslenme
Crohn hastalığını tedavisinde farmakolojik ajanlar önemli rol oynamakla birlikte birçok hasta
semptomların daha konservatif yöntemlerle tedavi edilmesini tercih etmektedir. Elementer diyetler besinlerin en basit yapılar halinde hazırlandığı diyetlerdir. Bu formülasyonlarda proteinler serbest aminoasitler, karbonhidratlar glikoz veya kısa zincirli maltodekstrinler ve
yağlar da kısa zincirli trigliserdiler halinde bulunur. Elementer diyetler içerdileri besin
maddesinin yapısal özelliği ve barsaktaki transit zamanının kısa olması nedeniyle mukozadaki antijen yükünü ve mukozanın antijenlerle temas süresini kısaltarak etki
gösterirler. Aynı zamanda dışkı florasını etkileyerek immunmodülasyonda da değişikliğe yol
açarlar. Elemeter diyetler sulandırılarak kullanılan tozlar halinde veya kullanıma hazır sıvı formda
bulunurlar. Oral veya nazogastrik yolla verilebilirler. Kalori ihtiyacına göre günde 2-3L kadar
tüketilebilirler. Elementer diyetler lezzetsiz olmaları ve genellikle nazogastrik tüple verilmeleri nedeniyle hastalar tarafından iyi tolere edilmez. Beslenmenin ilk günlerinde
bulantı, ishal ve baş ağrısı gibi yan etkiler görülebilir. Beslemeye düşük hacimle başlanıp
miktarın 3-4 gün içinde tedricen artırılması bu yan etkilerin şiddetini azaltır. Aktif Crohn
hastalığının tedavisinde enterik nütrisyonel tedavinin etkinliğini değerlendiren plasebo
kontrollü bir çalışma yoktur. Elementer diyetin aktif Crohn hastalığının tedavisinde
kortikosteroidler kadar etkili olabileceğini bildiren yayınlar olmakla birlikte bir metaanalizin sonucuna göre enteral beslenme remisyon indüksiyonunda kortikosteroidler kadar etkili
değildir (101). Total parenteral beslenme (TPB), barsak mukozasını etkileyebilecek antijen yükünü azaltarak
inflamasyonun hafifletmesine katkıda bulunurken ihtiyaç duyulan kalori ve esansiyel besin maddelerinin parenteral yolla verilmesine de olanak verir. Enfeksiyona ve metabolik
komplikasyonlara neden olabilir. Pahalı oluşu, uygulama güçlüğü ve yan etkileri nedeniyle sık
tercih edilen bir yöntem değildir. Malnütrisyon ve kilo kaybı Crohn hastalığının herhangi bir
döneminde ortaya çıkabilir ve hastaneye yatırılarak izlenen Crohn hastalarının %40 ında
malnütrisyon bulunur. Günümüzde TPB, şiddetli / fulminan Crohn hastalığında genellikle
oral beslenmenin kesildiği 5-7 günlük kısa sürelerle uygulanmaktadır. TPB süresinin
uzatılmasıyla remisyon sağlanabileceğini bildiren yayınlar mevcuttur. Müller ve
arkadaşlarının çalışmasında ilaç tedavisi uygulanmaksızın 12 hafta süreyle TPB uygulanan komplikasyonlu 30 Crohn hastasının 25 inde cerrahi tedavi gereksiniminin ortadan kalktığı,
hastaların normal çalışma yaşamlarına döndükleri ve ilave bir tedaviye gerek duyulmadığı
görülmüştür (102). Medikal tedaviye refrakter 51 Crohn hastasının ele alındığı diğer bir seride hastalara oral alım olmaksızın TPB, nazogastrik enteral beslenme ve parsiyel
parenteral beslenme şeklinde üç ayrı beslenme yöntemi uygulanmış, TPB uygulanan
hastların %71 inde, enteral beslenme uygulanan hastaların %58 inde ve parsiyel parenteral beslenme uygulanan hastaların da %60 ında klinik remisyon elde edilmiştir (103). Elementer
diyet ve TPB in karşılaştırıldığı 36 hastalık bir seride remisyon sağlanmasına kadar geçen
süre, hastalık aktivite indeksinde azalma (CDAI), sedimantasyon hızı ve albümin değerleri
bakımından her iki gurup arasında anlamlı fark olmadığı görülmüştür (104).
Son yıllarda sıkça kullanılmaya başlanılan ve serumda değişik besin maddelerine karşı
gelişebilen Ig4 tipinde antikorların ölçülmesine dayanan gıda allerji testlerinin (YORK
testi, Imopro vb.) sonuçlarına göre uygulanacak eliminasyon diyetelerinin Crohn hastalığının
tedavisinde etkili olduğuna dair kontrollü çalışmalar yoksa da bazı hastalar bu tür
eliminasyon diyetlerinden belirgin fayda gördüklerini ifade edebilirler.
Şekil-9: Crohn hastalığında tedavi algoritmi (IFX:Infliximab, MTX:Methotrexate).
KAYNAKLAR
1. Louis E,Collard A,Oger AF,et al. Behaviour of Crohn’s disease according to the Vienna classification; changing pattern over the course of the disease. Gut 2001;49:777-82.
2. Panaccoine R,Rutgeerts P,Sandborn WJ,et al. Review article.; treatmet algorithms to maximize remission and minimize corticosteroid dependence in patients with inaflammatory bowel disease.Alimet Pharmacol Ther 2008;28:674-88.
3. Freeman HL. Use of the Crohn’s disease activity index in clinical trials of biological agents. World J Gastroenterol 2008;14(26):4127-30.
4. Loftus EV,Schoenfeld P,Sandborn WJ,et al. The epidemiology and natural history of
Crohn’s disease in population based patient cohorts from North America: a systemic review. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:51-60.
5. Jess T, Winther KV,Munkholm P,et al. Mortality and causes of death in Crohn’s disease: follow-up of a population based cohort in Copenhagen County, Denmark. Gastroenterology 2002;122.
6. Hanauer SB,Stromberg U. Oral pentasa in the treatment of active Crohn’s disease: a meta analysis of double blind, placebo controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:379-88.
7. Kane SV, Schoenfeld P,Sandborn WJ,et al. The effectiveness of budesonide therapy
for Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1509-17.
8. Steinhart AH, Feagan BG, Wong CJ,et al. Combined budesonide and antibiotic therapy
for active Crohn’s disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2002;123:33-40.
9. Travis SP, Stange EF,Lemann M,et al. European evidence based consensus on the
diagnosis and management of Crohn’s disease; current management. Gut 2006;55(supp 1):16-35.
10.Malchow H,Ewe K,Brandes JW,et al.European cooperative Crohn’s disease study: results of drug treatment. Gastroenterology 1984;86:249-66.
11.Faubion WJ, Loftus EJ,Harmsen WS,et al. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease; a population-based study. Gastroenterology 2001,121:255-60.
12.Cosnes J, Cattan S, Blain A, et al. Long-term evolution of disease behavior of Crohn’s disease.Inflamm Bowel Dis. 2002 Jul;8(4):244-50.
13.Baumgart DC,Sandborn JS.Inflammatory bowel disease:clinical aspects and established and evolving therapies. www.thelancet.com. Gastroenterology2 2007;369 (May 12).
14.Sutherland L,Singleton J,Sessions J,et al. Double blind,placebo controlled trial of
metronidazole in Crohn’s disease. Gut 1991;32:1071-5.
15.Ambrose NS,Allan RN,Keighley MR,et al. Antibiotic therapy for treatment in relapse
of intestinal Crohn’s disease. A prospective randomized study. Dis Colon Rectum 1985;28:81-5.
16.Colombel JF,Lemann M,Cassagnou M,et al. A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalazine for the treatment of active Crohn’s diseae. Am J Gastroenterol 1999;94:674-8.
17.Borgaonkar M,Macintosh D,Fardy J.Anti tuberculous therapy for maintaning remission
of Crohn’s disease. Cochrane Database Sysr Rev 2000, CD000229.
18.Kane SV,Schoenfeld P,Sandborn WJ,et al. The effectiveness of budesonide therapy for
Crohn’s disease . Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1509-17.
19.Campieri M, Ferguson A, Dose W,et al. Oral budesonide is as effective as oral
prednisolon in active Crohn’s disease. The global budesonide study group. Gut 1997;41:209-14.
20.Bernstein CN,Leslie WD,Leboff MS,et al. AGA technical review on osteoporosis in gastrointestinal diseases. Gastroenterology 2003;124:795-841.
21.Munkholm P, Langholz E,Davidsen M,et al. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn’s disease. Gut 1994;35:360-2.
22.De Boer NK,Reinsich W,Temi A,et al. 6-Thioguanine treatment in inflammatory bowel diesase; a critical appraisal by European 6-TG working party. Digestin 2006;73:25-31.
23.Roblin X, Serr DF,Phelip JP,et al. 6-Thioguanine monitoring in steroid dependent patients with inflammatory disease receiving azathiopurine. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:829-39.
24.Alfadhli AA, Mc Donald JW,Feagan BG,et al. Methotrexate for induction ofremission
in refractory Crohn’s disease. Cochran Database Syst Rev 2005, CD003459.
25.Te HS,Schiano TD, Kuan SF,et al. Hepatic effects of long-therm methotrexate use in the treatment of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000;95:3150-6.
26.Kremer JM,Alarcon GS,Lightfoot RW,et al. Methotrexate for rheumatoid artritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicitiy. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum 1994;37:316-28.
27.Lemann M, Mary JY,Duclos B. Infliximab plus azathiopurine for steroid depended
Crohn’s disease patients: a randomised placebo controlled trial. Gastroenterology 2006;130:1054-61.
28.Khanna D,Mc Mahon M,Furts DE,et al. Safety of tumor necrosis factor alpha antagonists. Drug 2004;27:307-24.
29.Baert F,Noman M,Vermeire S,et al. Influence of immunogenecity on the long therm efficacy of infliximab in Crohn’s disease. N Eng J Med 2003;348:601-8.
30.Rutgeerts P,Feagan BG,Lichtenstein GR,et al. Comparison of scheduled and episodic
treatment strategies of infliximab in Crohn’s disease. Gastroenterology 2004;126:402- 13.
31.Nancey S,Blanvillain E,Parmentier B. Infliximab treatment does not induce organ spesific or nonorgan spesific autoantibodies other than antinuclear and anti-double
stranded DNA autoantibodies in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:986-91.
32.Lichtenstein GR, Hanauer SB,Sandborn WJ and the Practice Parameters committee of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 2009;104:465-83.
33.Sandborn WJ, Hanauer SB,Katz S,et al. Etanercept for active Crohn’s disease; a randomised double blind placebo controlled trial. Gastroenterology 2001;121:1088-94.
34.Shepherd HA,Barr GD, Jevell DP,et al. Use of an intravenous steroid regimen in the
treatment of acute Crohn’s disease. J Clin Gastroenterol 1986;8:154-9.
35.Rieber A,ASchoff A,Nussle K. MRI in the diagnosis of small bowel disease; use of positive and negative oral contrast media in combination with enteroclysis. Eur Radiol 2000;10:1377-82.
36.Felder JB,Adler DJ, Korelitz BI,et al. The safety of corticosteroid therapy in Crohn’s disaese with an abdominal mass. Am J Gastroenterol 1991;86:450-5.
37.Targan SR, Feagan BG,Fedorak RN,et al. Natalizumab fort he treatment of active
Crohn’s disease: results of the ENCORE trial. Gastroenterology 2007;132:1672-83.
38.Van Assche G,Van Ranst M,Sciot R. Progressive multifocal leukoencephalopathy after
natalizumab therapy for Crohn’s disease. N Eng J Med 2005;353:362-8.
39.Rockey DC, Bissell DM. Noninvasive measures of liver fibrosis. Hepatology 2006;43:113-20.
40.Greenwald DA, Brandt LJ. Inflammatory Bowel Disease After Age 60. Curr Treat Options Gastroenterol. 2003;6:213-225.
41.Camma C, Giunta M,Rosselli M,et al. Mesalamine in the maintenance treatment of
Croh’s disease; a metaanalysis adjusted for confounding variables.Gastroenterology 1997;113:1465-73.
42.Akobeng AK, Gardener E.Oral 5ASA for treatment of medically induced remission in
Crohn’s disease. Cochrane Database Sys Rev 2005: CD003715.
43.Modigliani R, Colombel JF,Dupas JL,et al. Mesalamin in Crohn’s disease with steroid induced remission:effect on steroid withdrawal and remision maintenance. Gastroenterology 1996;110:688-93.
44.Sandborn WJ,Lofberg R,Feagan BG,et al. Budesonide for maintenance of remission in
patients with Crohn’s disease in medically induced remission; a predetermined pooled analysis of four randomised, double blind,placebo controlled trials. Am J Gastroenterol 2005;100:1780-7.
45.Simms L,Steinhart AH. Budesonide for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochran Database Syst Rev 2001:CD002913.
46.Lemann M, Mary JY,Colombel JF,et al. A randomised, double blind,controlled
withdrawal trial in Crohn’s disease patients in long term remission on azathiopurine. Gastroeneterology 2005;128:1812-8.
47.Colombel JF, Ferrari N,Debuysere H. Genotypic analysis of thiopurine Smethyltransferase in patients with Crohn’s disease and severe myelosuppression during azathiopurine therapy. Gastroenterology 2000;118:1025-30.
48.Sands BE, Anderson PH,Bernstein CN,et al. Infliximab maintenance therapy for
fistulising Crohn’s disease. N Eng J Med 2004;350:876-85.
49.Rutgeerts P, Diamond RH, Bala M,et al. Scheduled maintenance treatment with infliximab is superior to episodic treatment fort the healing of mucosal ulceration
associated with Crohn’s disease. Gastrointest Endosc 2006;63:433-42.
50.Sandborn WM,Rutgeeerts PM,Reinisch WM,et al. SONIC: A randomised double blind controlled trial comparing infliximab and infliximab plus azathiopurine to azathiopurine in patients with Crohn’s disease naive to immunomodulators and biologic therapy. Am J Gastroenterol 2008;103(suppl):436.
51.Van Assche G,Paintaud V,Magdelaine C,et al. Concomittant immunsuppression does not impact on the outcome of maintenance infliximab therapy in Crohn’s disease: final results of the IMID trial. Gastroenterology 2007;132:A103.
52.Lichtenstein GR,Diamaond R, Wagner A,et al. Infliximab administered as 3 dose induction followed by scheduled maintenance therapy in IBD:comparable clinical outcomes with or without concomitant immunomodulators. Gastroenterology 2007;132:A146.
53.Sandborn WJ,Feagan BG,Stoinov S.Certoluzimab pegol fort he treatment of Crohn’s disease. N Eng J Med 2007;357:228-38.
54.Kandiel A,Fraser AG,Korelitz B,et al. Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathiopurine and 6-mercaptopurine. Gut 2005;54:1121-5.
55.Rosh JR,Gross T, Mamula P. Hepatosplenic T cell lymphoma in adolescents and young
adults with Crohn’s disease; a cautionary tale? Inflamm Bowel Dis 2007;13:1024-30.
56.Yamamato T.Factors affecting recurrence after surgery for Crohn’s disease. World J Gastroenterol 2005;11:3971-9.
57.Kozuch PL, Hanauer SB.Treatment of inflammatory bowel disease: A review of medical therapy.World J Gastroenterol 2008;14:354-77.
58.Rutgeerts P,Gobees K,Vantrappen G,et al. Predictability of the postoperative course of
Crohn’s disease. Gastroenterology 1990;99:956-963.
59.Bressler B, Sands BE. Review article: Medical therapy for fistulizing Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1283-93.
60.Isaacs KL, Sartor RB. Treatment of inflammatory bowel disease with antibiotics. Gastroenterol Clin North Am 2004;33:335-45.
61.Dejaco C, Harrer M, Waldhoer T,et al. Antibiotics and azathioprine for the treatment of perianal fistulas in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:1113-20.
62.Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007;132:52-65.
63.Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P,et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology. 2006;130:323-33.
64.Schreiber S, Khaliq-Kareemi M, Lawrance IC, et al. Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn’s disease.PRECISE 2 Study .N Engl J Med. 2007; 19:239-50.
65.Lichtenstein GR, Yan S, Bala M,et al. Infliximab maintenance treatment reduces hospitalizations, surgeries, and procedures in fistulizing Crohn’s disease. Gastroenterology 2005:128:862-9.
66.D’Haens G,Baert F,van Assche G, et al.Early combined immunosuppression or
conventional management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease:an open randomised trial. Lancet 2008;371:660-7.
67.Schnitzler F.Why should we aim to achieve mucosal healing? In; Mucosal healing: following the right track . Satellite meeting, 2009,London,UK. (Schering-Plough. Affinity publishing service provided by BMJ group. October 2010:7-10).
68.Baert F,Moortgat L,van Assche G,et al. Mucosal healing predicts sustained clinical
remission in patients with early stage Crohn’s disease. Gastroenterology 2010;138:463- 8.
69.Colombel JF,Rutgeerts P,Reinisch W, et al. SONIC: a randomized, double blind, contolled trial comparing infliximab and infliximab plus azathiopurine to azathiopurine
in patients with Crohn’s disease naive to immunomodulators and biologic therapy. J
Crohn’s Colitis 2009;3:45-6.
70.Colombel JF,Sandborn WJ,Reinich W, et al.Infliximab, azathiopurine or combination
therapy for Crohn’s diseae. N Eng J Med 2010;362:1383-95.
71.Regeiro M, Schraut W,Baidoo L, et al. Infliximab prevents Crohn’s disease recurrence after ileal resection.Gastreoenterology 2009;136:441-50.
72.Schnitzler F.Fidder H,Ferrante M et al. Long-term outcome of treatment with
infliximab in 614 patients with Crohn’s disease:results from a single centre cohort.Gut 2009;58:492-500.
73.Louis E,Vernier MG,Grimaud J et al. Infliximab discontinuation in Crohn’s disease patients in stable remission on combined therapy with immunosuppressors:Interim analysis of a prospective cohort study. Gut 2008;57:A66.
74. Louis E,Vernier MG,Grimaud J, et al. Infliximab discontinuation in Crohn’s disease patients in stable remission on combined therapy with immunosuppressors: A prospective ongoing cohort study. Gastroenterology 2009:A146.
75.Colombel JF.Practical lessons in the management of Crohn’s diseae. In; Mucosal healing: following the right track . Satellite meeting, 2009,London,UK. (ScheringPlough. Affinity publishing service provided by BMJ group. October 2010:3-6).
76.Geboes K,Rutgeerts P,Opdenakker G et al.Endoscopic and histologic evidence of persistent mucosal healing and correlation with clinical improvement following
sustained infliximab treatment for Crohn’s disease. Curr Med Res Opin 2005;21:1741- 54.
77.Rutgeerts PJ. A historical overview of the treatment of Crohn’s diesease:why do we need biologic therapies? Rec Gastroenterol Disord 2004:suppl3:3-9.
78.Toruner M,Loftus EV,Harmsen WS, et al.Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease.Gastroenterology 2008;134:929-36.
79.Kandiel A, Fraser AG, Korelitz BI, et al. Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine and 6-mercaptopurine. Gut. 2005;54:1121-5.
80.Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ,et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA. 2006; 295:2275-85.
81.Lichtenstein GR,Cohen RD,Feagan BF, et al.Safety of infliximab and other Crohn’ s disease therapies:TREAT registry data with nearly 20.000 patient-years of followup.Gastroenterology 2007;132:A178.
82.Marteau P, Tennenbaum R, Elefant E, et al. Foetal outcome in women with inflammatory bowel disease treated during pregnancy with oral mesalazine microgranules. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:1101–8.
83. Bell CM, Habal FM. Safety of topical 5-aminosalicylic acid in pregnancy. Am J Gastroenterol 1997;92:2201–2.
84.Nørgård B, Fonager K, Pedersen L, et al. Birth outcome in women exposed to 5- aminosalicylic acid during pregnancy: a Danish cohort study. Gut 2003;52:243–7.
85.Fedorkow DM, Persaud D, Nimrod CA. Inflammatory bowel disease: a controlled study of late pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol 1989;160:998–1001.
86.Colombel JF,Brabant G,Gubler MC, et al.Renal insufficiency in infant; side effect of prenatal exposure to mesalazine? Lancet 1994;344:620-21.
87.Benediktson R, Calder AA, Edwards CRW,et al. Placental 11ß hydroxystereroid dehydrogenase: a key regulator of fetal glucocorticoid exposure. Clin Endocrinol 1997;46:161-66.
88.Cleary BJ,Kallen B.Early pregnancy azathioprine use and pregnancy outcomes.Birth Defects Res. A Clin Mol Teratol 2009;85:647-54.
89.Gisbert JP.Safety of immunomodulators and biologics for the treatment of inflammatory bowel disease during pregnancy and breast-feeding.Inflamm Bowel Dis 009;DOI:10.1002/ibd. 21154.
90.Martinez Lopez JA,Loza E,Carmona L,rt al. Systematic review on the safety of methotrexate in rheumatoid arthritis regarding the reproductive system (fertility,pregnancy,and breastfeeding). Clin Exp Rheumatol 2009;27: 678-84.
91.West SG.Methotrexate hepatotoxicity. Rheu Dis North Am 1997;23: 883-915.
92.Katz JA, Antoni C,Keenan GF, et al. Outcome of pregnancy in women receiving infliximab fort he treatment of Crohns disease and rheumatoid arthritis . Am J Gastroenterol 2004;99:2385-92.
93.Mahadevan U, Kane S, Sandborn J, et al. Intentional infliximab use during pregnancy for induction or maintenance of remission in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:733-38.
94.Chambers CD,Jhonson DL,Jones KL,et al. OTIS Collaborative Research Group: Pregnancy outcome in women exposed to anti-TNF alpha medications; the OTIS Rheumatoid Arthritis in Pregnancy Study (abstract). Arthritis Rheum 2004;50(Suppl.):479.
95.Orozco C,Dao K, Cush JJ,et al. Safety of TNF inhibitors during pregnancy in patients with inflammatory arthritis (abstract).Arthritis Rheum 2005;52(Suppl):344.
96.Carter JD, Ladhani A,Ricca LR,et al. A safety assessment of tumor necrosis factor antagonists during pregnancy: a reviev of the Food and Drug Administration database. J Rheumatol 2009;36:635-41.
97. Ali YM, Kuriya B,Orozco C,et al. Can tumor necrosis factor inhibitors be safely used in pregnancy? J Rheumatol 2010;37:9-17.
98. Ostensen M,Eigenmann GO. Etancercept in breast milk. J Rheumatol 2004;31:1017- 18.
99.Kane S,Ford j,Cohen R,et al. Absence of infliximab in infants and breast milk from
nursing mothers receiving therapy for Chron’s disease before and delivery. J Clin Gastroenterol 2009;43:613-16.
100. Rajendran N,Kumar D. Role of diet in the management of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2010;16(12):1442-1448
101. Müller JM,Keller HW,Erasmi H,et al.Total parenteral nutrition as the sole in
Chron’s disease; a prospective study. Br J Surg 1983 ;70:40-43
102. Greenberg GR,Fleming CR,Jeejebhoy KN,et al. Controlled trial of bowel rest
and nutritional support in the management of Chron’s disease. Gut 1988;29:1309-1315
103. Jones VA.Comparision of total parenteral nutrition and elemental diet in
induction of remission of Chron’s disease. Long-term maintenance of remission by personalised food exclusion diets. Dig Dis Sci 1987;32:100-107.