Johns Hopkins Medicine araştırmacıları, ulusal ve uluslararası araştırmacılarla işbirliği içinde, nadir görülen bir tür inflamatuar bağırsak hastalığı olan az sayıda çocukta bir genetik mutasyon tespit ettiler. Araştırmacılar, bağışıklık sisteminin bağırsaktaki virüslerle nasıl savaştığına bağlı bir proteinin aktivitesini zayıflatan mutasyonun keşfinin, araştırmacıların daha yaygın bağırsak hastalıklarının nedenini belirlemesine yardımcı olabileceğini söylüyor.
29 Haziran 2021’de İnsan Genetiği’nde yayınlanan çalışma, bağışıklık sisteminin bağırsak hastalıklarındaki rolünü hedeflemenin yeni yollarını da önerebilir.
Çok Erken Başlangıçlı İnflamatuar Bağırsak Direktörü Dr. Anthony Guerreiro, “Çocukların bu tür inflamatuar bağırsak hastalığına karşı daha büyük bir genetik duyarlılığa sahip olup olmadıklarını görmeyi amaçladık çünkü çok erken yaşta geliştiler” diyor. Kendisi Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde Hastalık Kliniği ve pediatri yardımcı doçentidir.
Diğer iltihabi bağırsak hastalıklarından farklı olarak, dünya çapında her 100.000 doğumdan dördünde ortaya çıkan, 6 yaşından önce hastalarda çok erken başlangıçlı inflamatuar bağırsak hastalığı teşhis edilir. Bu tür genç hastalarda, hastalık genellikle anti-inflamatuar ilaçlara yanıt vermez ve bazen kolonun tamamını veya bir kısmını çıkarmak için ameliyat gerektirir.
İltihaplı bağırsak hastalıkları, bağırsaklardaki bağışıklık hücreleri aşırı aktif hale geldiğinde ve bağırsakta sürekli iltihaplanmaya neden olduğunda ortaya çıkan, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit dahil olmak üzere kronik, inflamatuar durumlardır. Bu hastalıkların çoklu genetik mutasyonlar ve diyet ve kirlilik gibi çevresel faktörlerin yanı sıra bağırsak bakterilerinin yapısındaki bozulmalardan kaynaklandığı düşünülmektedir. Tedaviler genellikle iltihabı engelleyen reçeteli ilaçları içerir.
Bağırsak hastalıklarının en yaygın özelliği iltihaplanma olduğu için, bilim insanları uzun süredir bağışıklık sistemi ve bağırsak hastalığı arasındaki genetik bağlardan şüpheleniyorlar. Enflamasyon, bağışıklık sisteminin hasarlı dokuya verdiği tepkidir.
Mevcut çalışma için bilim insanları, Johns Hopkins Hastanesi ve Johns Hopkins Çocuk Merkezi’nde görülen çok erken başlangıçlı inflamatuar bağırsak hastalığı olan 24 hastadan doku örnekleri topladılar ve mutasyonları tespit etmek için bir genin protein üreten bölgelerine bakan bir yöntem olan tüm ekzom dizilimini gerçekleştirdiler.
Mevcut çalışma için bilim insanları, Johns Hopkins Hastanesi ve Johns Hopkins Çocuk Merkezi’nde görülen çok erken başlangıçlı inflamatuar bağırsak hastalığı olan 24 hastadan doku örnekleri topladılar ve mutasyonları tespit etmek için bir genin protein üreten bölgelerine bakan bir yöntem olan tüm ekzom dizilimini gerçekleştirdiler. 24 hasta arasında, bağışıklık sisteminin virüsle savaşan bölümünde yer alan bir protein üreten IFIH1 adlı bir genin bölümlerinde dört hastada mutasyon buldular. Diğer genetik dizileme çalışmaları da IFIH1 genini iltihaplı bağırsak hastalıklarıyla ilişkilendirmiştir ve mevcut araştırma, çok erken başlangıçlı iltihaplı bağırsak hastalığına dahil olduğuna dair yeni kanıtlar sunmaktadır.
Dizilemenin ilk turundaki hasta sayısının az olması nedeniyle, araştırmacılar, Johns Hopkins tarafından geliştirilen ve dünya çapındaki insanlardan genetik varyasyonları içeren GeneMatcher adlı çevrimiçi bir veritabanına yöneldiler. Guerrerio ve GeneMatcher’ın kurucu ortağı Nara Sobreira, MD, Ph.D, Johns Hopkins Tıp Üniversitesi’nde genetik ve pediatri yardımcı doçenti, hem NIH’de hem de Padova’da (İtalya) çok erken başlangıçlı inflamatuar bağırsak hastalığı olan ek 18 hasta buldu.
Birleşik araştırma ekipleri, 18 yeni hastanın dördünde IFIH1 mutasyonları buldu ve bulunan toplam IFIH1 mutasyonlarını 42 hastadan 8’ine getirdi. IFIH1 mutasyonları arasında araştırmacılar, MDA5 adlı bir proteinin anormal üretimiyle sonuçlanan dokuz mutasyon keşfettiler. Mutasyonları olan sekiz hastada MDA5 fonksiyonu normalden çok daha düşüktü.
Düzgün çalıştığında MDA5, bağırsaktaki virüslerle savaşmaya yardımcı olan doğuştan gelen bağışıklık sisteminin bir parçasıdır. Araştırmacılar, normal ve anormal MDA5’in aktivitesini taklit eden protein tahlillerini kullanarak, IFIH1 mutasyonu olan her hastada MDA5 proteinlerinin yalnızca kısmen çalıştığını, ancak virüslerle savaşma işlerini yapmak için yeterli olmadığını buldular. Araştırmacılar, proteindeki bu fonksiyon kaybının, bağışıklık sisteminin uygunsuz aktivasyonuna neden olarak, çok erken başlangıçlı inflamatuar bağırsak hastalığına yol açan iltihabı tetiklediğinden şüpheleniyorlar.
Araştırmacılar ayrıca, kısmen işleyen MDA5 proteinlerinin, hastaları, MDA5 üretimi ile ilişkili olmayan Singleton-Merten sendromu ve Aicardi-Goutières sendromu gibi daha ciddi ve nadir bağışıklık hastalıklarından koruduğuna inanıyorlar.
Sobreira, “IFIH1 mutasyonlarıyla ilişkili fiziksel değişikliklere baktığınızda, geniş bir aralık var ve bunlar gerçekten çok farklı” diyor ve devam ediyor: “Aynı gendeki bu farklı varyasyonların bu farklı özelliklere neden olabileceğini bilmek çok önemlidir.”
Guerrerio ve Sobreira, bulgularının diğer klinisyenlere ve hastalara, hastalıklarının genetik nedenini belirlemelerine ve tedavi seçenekleri hakkında bilgi vermelerine yardımcı olacağını umuyor. Ayrıca araştırmanın, iltihaplı bağırsak hastalıkları ile vücudun bağışıklık tepkisinin virüsle savaşan kısmı arasındaki bağlantıya dair ek kanıtlar sağladığına inanıyorlar.
Çalışma, Ulusal İnsan Genomu Araştırma Enstitüsü’nden HG006542 hibesi ve Ulusal Sağlık Enstitülerindeki Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü’nün İntramural Araştırma Programından sağlanan fonla desteklenmiştir.
Daha fazla bilgi: Mara Cananzi ve diğerleri, IFIH1 fonksiyon kaybı varyantları, çok erken başlangıçlı inflamatuar bağırsak hastalığına katkıda bulunur, Human Genetics (2021). DOI: 10.1007/s00439-021-02300-4Dergi bilgisi: İnsan GenetiğiJohns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi tarafından sağlanmıştır
Kaynak: https://medicalxpress.com/news/2021-07-gene-mutation-weakens-virus-fighting-protein.html