İçindekiler
Öz
Enflamatuar bağırsak hastalığının (IBD) hala tanınmış bir tedavisi olmamasına rağmen, IBD semptomlarının iyileştirilmesinde en azından hafif derecede başarılı olduğu kanıtlanan tedaviler arasında anti-enflamatuar ilaçlar ve pro-enflamatuar sitokinleri hedefleyen monoklonal antikorlar bulunur. Üzüm, kırmızı şarap, üzüm suyu ve çeşitli meyvelerde bulunan doğal (poli) bir fenol olan resveratrolün bağırsak iltihabını önlediği ve iyileştirdiği gösterilmiştir. Burada, resveratrolün bağırsak mukozasını ilgilendiren enflamatuar bozuklukların iyileştirilmesindeki rolünü tartışıyoruz. Bu inceleme, iltihaplanma çerçevesinde resveratrolün üç özel yönünü kapsamaktadır: (i) gıdalardaki içeriği; (ii) bağırsaktan emilimi ve metabolizması; ve (iii) in vitro bağırsak mukozasındaki anti-enflamatuar etkilerive bugüne kadar var olan çok az sayıda in vivo çalışmada. Aslında, birkaç çalışma resveratrolün kemirgen modellerinde bağırsak bağışıklığının aracılarını aşağı düzenleyebileceğini göstermişse, IBD koşullarını iyileştirmek için bir ajan olarak resveratrol kullanan insan deneklerde yalnızca iki grup müdahale çalışmaları gerçekleştirmiştir. Resveratrolün etkileri, biyoaktif bileşiğin verilmesi için farklı formülasyonlar da hesaba katılarak iyi tasarlanmış klinik deneyler yapılarak daha fazla araştırılmalıdır.
Anahtar kelimeler
İltihap(Poli) fenollerEnflamatuar barsak hastalığıÜzümResveratrolStilbenlermeme kanseri direnç proteinisiklo-oksijenaz-2dekstran sülfat sodyumenflamatuar barsak hastalığımikroRNAçoklu ilaca dirençli proteinsfingosin kinaz 1sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörüT yardımcı 17 hücre2,4,6-trinitrobenzensulfonic asitülseratif kolit
TürMakaleyi tekrar gözden geçirBilgiBeslenme Araştırma İncelemeleri , Cilt 31 , Sayı 1 , Haziran 2018 , s. 85 – 97DOI: https://doi.org/10.1017/S095442241700021X[Yeni bir pencerede açılır]Genel yaratıcıBu, Creative Commons Attribution lisansının ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ) şartları altında dağıtılan ve herhangi bir ortamda sınırsız yeniden kullanım, dağıtım ve çoğaltmaya izin veren bir Açık Erişim makalesidir. orijinal çalışma uygun şekilde alıntılanmıştır.Telif hakkı© Yazarlar 2017
Giriş
İnflamatuar bağırsak hastalığı (IBD), bağırsak mukozasının kontrolsüz enflamasyonu ile karakterize bir grup kronik hastalığı tanımlamak için kullanılan genel terimdir ( 1 ) . IBD’nin etiyolojisi şu anda bilinmemektedir. Bununla birlikte, IBD ilerlemesi genetik faktörlerden, bağışıklık yanıtlarının düzensizliğinden, mukozal bariyerin işlev bozukluğundan ve enterik floraya karşı bağışıklık toleransının kaybından etkilenir ( 2 ) . Hepsi birlikte, bu faktörler, oksijen ve nitrojen reaktif türler, prostaglandinler ve sitokinler gibi enflamatuar aracıların üretilmesiyle sonuçlanır; bu, sonuçta geri dönüşü olmayan doku hasarıyla sonuçlanan kontrolsüz bir enflamatuar tepkiye katkıda bulunabilir. IBD’nin iki ana formu, her biri yer ve ciddiyet bakımından farklılık gösteren Crohn hastalığı ve ülseratif kolittir (UC). Crohn hastalığının gastrointestinal sistemin birçok bölümünü etkilediği bilinirken, UC rektum ve kolon ile sınırlıdır ( 3 , 4 ) . Ayrıca, uzun bir hastalık öyküsü olan IBD hastaları, kolon kanseri gelişme riskini yüksek tutarlar ( 5 ) . Enterik mukoza inflamasyonunun altında yatan proinflamatuar sitokin ağlarının daha iyi anlaşılması, hedeflenen anti-TNF-a tedavilerinin geliştirilmesine yol açmıştır. Ek olarak, son çalışmalar IBD için düzenleyici T hücre tedavisi, anti-inflamatuar sitokinlerin kullanımı – örneğin IL-10 – ve kök hücre temelli tedaviler ( 6 , 7 ) dahil olmak üzere yeni tedavileri keşfetmeyi amaçlamaktadır . Önceki epidemiyolojik çalışmalar, kırmızı şarap tüketimi ile ‘Fransız paradoksu’ olarak bilinen kalp hastalığı insidansının azalması arasında bir korelasyon tespit etmişti ( 8 ) . Bu korelasyon, kırmızı şarapta bilinen bir antioksidan, anti-enflamatuar ve anti-proliferatif bileşik olan resveratrolün varlığından kaynaklanıyor olabilir. ( 9 ) . In vitro ve in vivo çalışmalar da resveratrolün mukozal inflamasyonu azaltarak IBD’yi iyileştirdiğini göstermiştir ( 10 ) .
Bu derlemede, resveratrolün IBD patolojisi üzerindeki etkilerini tartışacağız ve – in vitro , hayvan ve insan çalışmalarından elde edilen verileri gözden geçirerek – resveratrol tarafından antiinflamatuvar aktivitesine aracılık eden mekanizmaları açıklayacağız. Resveratrolün doğal oluşumunu ve biyosentezini karakterize ederek başlayacağız ve ardından metabolizmasını tanımlayacağız. Son olarak, resveratrol’ün IBD’li hastalarda prognozu nasıl iyileştirdiğine odaklanacağız.
Resveratrol oluşumu ve sentezi
Resveratrol (3,4 ′, 5-trihidroksistilben), çeşitli bitki türlerinde (örneğin üzüm, yerfıstığı, Japon knotweed ve yaban mersini, yaban mersini ve kızılcık gibi çeşitli meyveler) bulunan doğal olarak oluşan bir stilbendir ve hem cis – hem de trans- izomerler olarak mevcuttur, ikincisi en sık bulunan ve stabil formdur ( 11 ) . Bileşik ilk olarak 1940 yılında beyaz Karaca otundan ( Veratrum grandiflorum O. Loes) izole edildi ( 12 ) ve 1963 yılında , şu anda doğada bulunan başlıca resveratrol kaynaklarından biri olan Japon knotweed’de ( Polygonum cuspidatum ) bulundu ( 13 ) . 1976’da Langcake & Pryce ( 14 ) , ilk kez asmalarda ( Vitis vinifera ) resveratrolün mantar hasarı (örneğin Botrytis cinerea ) veya UV ışığı gibi eksojen uyaranlara yanıt olarak sentezlendiği trans- resveratrolü tespit etti . Resveratrol’ün daha sonra ışığa karşı oldukça duyarlı ve UV kaynaklı izomerizasyona duyarlı olduğu bulunmuştur, çünkü çözelti içindeki trans- resveratrolün % 80’inden fazlası, 1 saat boyunca ışığa maruz kalırsa cis- resveratrol’e dönüştürülür ( 15 ) . Resveratrol biyosentezinin son adımı, üç malonil-CoA molekülünün stilben sentaz aracılı yoğunlaşmasını bir molekül ile içerir. P -coumaroyl asit üreten trans -resveratrol ve CO dört molekülleri 2 ( 16 ), ( Şek. 1 ). 1990’larda resveratrol, kırmızı şarabın bir bileşeni olarak tanımlandı ( 17 ) ve o zamandan beri kapsamlı bir şekilde çalışıldı. 2013 yılında Tomé-Carneiro ve ark. ( 18 ) üç literatür veri tabanında (PubMed, Scopus, ISI Web of Knowledge) resveratrol üzerine 22500’den fazla yayın tahmin etti. Resveratrol özellikle üzüm kabuğunda ( 19 ) üretilmekte ve kırmızı şarap üretimi sırasında maserasyon işleminde ekstrakte edilmektedir ( 20 ) . Kırmızı şarapta bulunan resveratrol miktarı, üzüm çeşitlerinden, topraktan, iklimden ve şarap yapım tekniklerinden etkilenir; üzüm kabuğunun fermantasyon işlemi sırasında kaldığı sürenin manipülasyonu dahil ( 17 , 21 ) . Resveratrol onun konjuge edilmemiş, aglikon, şeklinde ve resveratrol glükosit hem şarap meydana gelir (resveratrol 3- O -β- d her ikisi de, glukosit, genellikle piceid olarak anılacaktır) cis ve trans- düzenlemeler ( 22 , 23 ) . İspanya ve Portekiz menşeli şaraplarda piceid konsantrasyonu aglycone resveratrolunkinden yaklaşık üç kat daha yüksektir ( 24 , 25 ) .
Şekil 1Resveratrol sentezi. PAL, fenilalanin amonyak-liyaz; C4H, sinamat 4-hidroksilaz; 4CL, 4-kumarat-CoA ligaz; STS, stilben sentaz.
Resveratrolün emilimi, biyoyararlanımı ve metabolizması
Plazmada düşük (nanomolar ila mikromolar) konsantrasyonlarda bulunan fenolik bileşiklerin, bu bileşikler açısından zengin gıda ve takviyelerin tüketiminden hemen sonra bağırsakta çok daha yüksek seviyelerde bulunduğu daha önce gösterilmiştir ( 26 ) . Bu nedenle fenolik bileşikler, hem sağlıklı hem de patolojik koşullarda kolon mikro ortamının modülasyonunda çok önemli bir rol oynayabilir ( 27 , 28 ) . Benzer şekilde, resveratrol hızlı bir alım oranına sahiptir ve enterositler tarafından büyük miktarlarda emilir. Bununla birlikte, resveratrolün plazma konsantrasyonları, yüksek bağırsak ve hepatik metabolizma oranları nedeniyle genellikle düşüktür ( 29 ) . Bir çalışmada, insan deneklerde yüksek konsantrasyonda resveratrol uygulandıktan sonra değerlendirilen resveratrolün maksimum plazma konsantrasyonu ( Cmax ), yaklaşık 1 ± sonra 0 · 3 ila 2 · 4 µmol / l aralığında bulunmuştur. 5 sa. Burada yazarlar, resveratrolün kendisinden yaklaşık 20 kat daha yüksek konsantrasyonlarda bulunan iki ana resveratrol metabolit türü olan resveratrol-3-sülfat ve resveratrol monoglukuronidleri tanımladılar ( 30 ) .
Önceki çalışmalar ayrıca resveratrolün in vitro ve in vivo alım oranını karakterize etmiştir . Resveratrol, ince bağırsağa girdikten sonra, pasif difüzyon veya taşıyıcı aracılı taşıma yoluyla enterosit apikal membranını geçer. Resveratrolün aglikon formu, apikal membran boyunca insan epitelyal kolorektal adenokarsinom hücrelerine (Caco-2) pasif difüzyonla absorbe edilirken, piceid formu aktif olarak Na bağımlı taşıyıcı proteinler yoluyla taşınır ( 31 ) ( Şekil 2 ). Piceidin transepitelyal taşınması, resveratrolün aglikon formuna kıyasla daha yüksek oranda gerçekleşir ( 32 ) . Bununla birlikte, piceid daha sonra tarafından hidrolize edilir. β- bağırsak mikroflorası tarafından üretilen ve aglikon formunun emilimini artıran glikozidazlar ( 33 ) . Resveratrolün Faz II metabolizması bağırsakta meydana gelir; burada resveratrol sülfotransferaz ile sülfat ile veya üridin-5′-difosfat-glukuronosiltransferaz tarafından glukuronik asit ile konjuge edilir ve sırasıyla metabolitler resveratrol sülfatlar ve resveratrol glukuronidler verir ( 34 , 35 ) . Üç türetilmiş metabolit tanımlanmıştır: resveratrol-3-glukuronid, resveratrol-4′- O – glukuronid ve resveratrol-3- O -sülfat. Ek olarak, bağırsak bakterileri, resveratrolü, aynı zamanda enterositlere taşınan ve sülfatlanmış veya glukuronidatlanmış formlara metabolize edilen dihidroresveratrol’e dönüştürebilir ( 35 , 36 ) .
İncir. 2Resveratrolün emilimi ve metabolizması. Yutulduktan sonra, resveratrol glikozit (G-RSV) olarak emilebilir ve daha sonra sitozolik glukozidaz (CBG) tarafından resveratrolün (RSV) aglikon formuna bölünebilir. Alternatif olarak, bu işlem lümende β etkisiyle meydana gelebilir.– bağırsak mikroflorası (MF) tarafından üretilen glikosidazlar (BG). Enterositler içinde RSV, sırasıyla üridin-5′-difosfat-glukuronosiltransferaz (UGT) ve sülfotransferaz (SULT) yoluyla hızlı bir şekilde resveratrol glukuronidlere (RSV-glukuronidler) ve resveratrol sülfatlara (RSV-sülfatlar) metabolize olur. Bu metabolitlerin, çoklu ilaca dirençli protein (MRP) 2 ve göğüs kanseri direnç proteini (BCRP) 1’i içeren, ince bağırsağa geri akması vardır. Resveratrol konjugatları, MRP3 yoluyla enterositlerin bazal tarafında da dışarı akabilir. RSV, enterosit bazal membranından pasif olarak yayılabilir. Resveratrol ve metabolitleri kan dolaşımına girdikten sonra karaciğere ulaşır ve burada daha fazla glukuronide veya sülfatlanır. Resveratrol ve konjugatları, safra yoluyla ince bağırsağa geri dönüştürülebilir veya idrar yoluyla atılabilir. SGLT1, sodyuma bağımlı glukoz kotransporter-1; A, albümin.
İzole edilmiş bir sıçan ince bağırsak perfüzyon modelinin kullanıldığı bir ex vivo çalışmada, Andlauer ve ark. ( 37 ) , lümenle uygulanan resveratrolün% 46’sının ince bağırsak tarafından emildiğini, bunun% 21’i vasküler dokuda görülürken% 2’sinin bağırsakta bulunduğunu gösterdi. Luminal atıkta, resveratrolün% 40’ı konjuge olmamış,% 11’i glukuronide edilmiş ve% 3’ü sülfatlanmıştır. Burada, bağırsak lümeninde resveratrol konjuge metabolitlerinin varlığının olası bir açıklaması, apikal olarak yerleştirilmiş efluks taşıyıcılarının varlığıdır ( 38 ) enterositlerin zarında bulunan çoklu ilaç direnci proteini (MRP) 2, MRP3 ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) 1 gibi ( 39 ) . MRP3, enterositlerin bazolateral membranında bulunurken, BCRP1 apikal membranda bulunur ( 40 ) . BCRP1 inhibe edildiğinde, resveratrol glukuronid ve sülfat konjugatlarının dışarı akışı, resveratrol emilimini etkilemeden azalır. BCRP1, sülfat ve glukuronid metabolit çıkışının sırasıyla% 95 ve% 70 inhibe edildiği BCRP1 nakavt farelerinde kanıtlandığı gibi, sülfat konjugatları için en önemli dışa akım taşıyıcısıdır ( 41 ) . Glukuronidlenmiş resveratrol ayrıca bir MRP2 substratıdır ( 31 ) . Kaldas vd. ( 34 ) , düşük konsantrasyonlarda resveratrol ile tedavinin, esas olarak Caco-2 hücrelerinin apikal tarafında resveratrol metabolitlerinin üretilmesine neden olduğunu gösterdi. Öte yandan, yüksek konsantrasyonlarda resveratrol kullanılarak sülfat konjugatları, apikal taraftaki taşıyıcıların doygunluğundan dolayı MRP3 taşıyıcısının lokalize olduğu bazolateral tarafa doğru ihraç edildi. Bu nedenle, MRP2 ve BCRP1 tarafından apikal tarafa taşınmayan trans- resveratrol konjugatları MRP3 tarafından kan dolaşımına taşınır ( 42 ) . Burada metabolitler hidrolize edilir ve bağırsak mikroflorası tarafından tekrar aglikon formuna dönüştürülür ve atılan bileşikler tekrar enterositlerin içine emilebilir ( 38 ) .
Resveratrol, bağırsak epitel hücreleri tarafından metabolize edildiğinde karaciğere taşınır ve pasif ve taşıyıcı aracılı taşıma yoluyla hepatositlere girer ( 41 ) . Hepatosit membranını geçtikten sonra, resveratrol hızla konjuge olur ve glukuronide ve sülfatlanmış türevlerine metabolize olur ( 43 ) . Tüm resveratrol formları daha sonra safra ile atılır ( 44 ) .
Resveratrolün kanda taşınması, çeşitli organ ve dokulara taşınırken lipoproteinler, Hb, albümin ve serum proteinleri ile birleşmesi ve ardından idrarda eliminasyonu yoluyla gerçekleştirilir ( 45 ) .
Resveratrol, gastrointestinal sistemde ve karaciğerde büyük ölçüde metabolize olduğundan, gelecekteki çalışmalar için resveratrolün aracılık ettiği biyolojik yararlı etkilerin sadece ana bileşiğe değil, aynı zamanda metabolitlerine de bağlı olup olmadığını belirlemek çok önemli olacaktır, çünkü Aragonès tarafından önerilmiştir et al. ( 46 ) (tam bir inceleme için bkz. Del Rio ve diğerleri ( 47 ) ).
Resveratrolün iltihaplanma ve iltihaplı bağırsak hastalığı üzerindeki etkileri
İnflamatuar bağırsak hastalığı patofizyolojisi
Bağırsak duvarı, bağırsak yolunun lümenine karşı bir sızdırmazlık oluşturan sıkı bağlantılarla bağlanan epitel hücreleri tarafından korunur. Bu epitel, iç ortam ile lümen mikropları arasında, mukozal bağışıklığın ilk savunma hattını temsil eden fiziksel bir bariyer sağlar ( 48 ) . Sıkı bağlantıların düzensizliği nedeniyle bu bariyerin bozulması geçirgenlikte ve enfeksiyonda artışlara neden olur ( 49 ) . Bağırsak bariyer bütünlüğünün kaybı ayrıca, UC ve Crohn hastalığından önce gelen önemli bir faktör olan bağırsak mikrobiyotası ile konağın bağışıklık sistemi arasındaki artan etkileşimler tarafından tetiklenen anormal bağışıklık ve enflamatuar tepkileri teşvik eder ( Şekil 3 ) ( 4) , 50 , 51 ) .
Şek. 3İnflamatuar bağırsak hastalığının patofizyolojisi. (1) Lamina propria ile birlikte villus ve bağırsak bezleri , ilişkili bağırsakla ilişkili lenfoid doku ve muskularis mukozasıince bağırsak mukozasının temel özelliklerini oluşturur. Bezler, villusun epiteliyle devam eden basit bir sütunlu epitelden oluşur. Bağırsak epitel hücreleri arasında enterositler, goblet hücreleri, Paneth hücreleri, enteroendokrin hücreler ve M hücreleri bulunur. Enterositlerdeki sıkı bağlantılar, bağırsak lümeni ile epitelyal hücreler arası bölme arasında bir bariyer oluşturur. (2) Genetik ve çevresel faktörler, sıkı bağlantıların bozulmasına neden olarak bağırsak epitelinin geçirgenliğinin artmasına ve kommensal bakteri ve mikrobiyal ürünlerin alımının artmasına neden olur. Bunların makrofajlar ve dendritik hücreler tarafından tanınması, immün hücre aktivasyonuna ve sitokin (CK) üretimine yol açar. (3) Makrofajlar ve dendritik hücreler tarafından aktivasyondan sonra, T hücreleri çeşitli interlökinler (IL) ve TNF-a üretir. (4) Akut mukozal inflamasyon, antiinflamatuar mekanizmalarla giderilemezse kronik bağırsak iltihabı gelişir. Kronik iltihaplanma ise doku harabiyetine ve fibroz, stenoz ve kanser gibi komplikasyonlara neden olabilir. IFN-γ, interferon γ.
Epitel bariyerini aşan ve konak dokular içinde çoğalan lüminal mikroplar , mukozanın lamina propriasında bulunan makrofajlar tarafından tanınır . Makrofajlar, T lenfositler için antijen sunucu görevi görür ve lenfositler ve nötrofiller gibi diğer bağışıklık hücrelerini çeken ve aktive eden sitokinleri ve kemokinleri salgılamaktan sorumludur ( 52 ) . Bu nedenle, dolaşımdaki lökositler, selektinlerin ve endotelyal hücreler tarafından faktör VIII’in üretilmesi nedeniyle iltihap bölgesinde “tutuklanır”. Bu durumlarda selektinler, lenfositlerin ve granülositlerin hedef dokuya yapışmasına izin verir ve faktör VIII, kompleman yolunun ve kinin kaskadının aktivasyonunu destekler, böylece bağırsak geçirgenliğini artırır ( 53 ) . Makrofajlar ve nötrofiller, iltihaplı kolon mukozasında bulunan reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin birincil kaynağını temsil eder ( 54 ) . Bu hücreler, bir dizi reaktif oksijen ve nitrojen türünün üretimine yol açan indirgenmiş bir NADPH oksidaz sistemine sahiptir ( 55 ) . NADPH oksidaz aktive edildikten sonra bir elektronu NADPH’den moleküler oksijene aktarır ve bir süperoksit anyon radikali (O 2 ∙ – ) verir. Süperoksit radikalleri daha sonra hidrojen peroksit (H 2 O 2 ) ve hidroksil radikaline (HO ∙ ) ( 56 ) dönüştürülür. . Bağırsak iltihabı olan IBD hastaları, yüksek seviyelerde reaktif tür gösterir. Sonuç olarak, yüksek seviyelerde oksidatif stresin neden olduğu mukozal hasar IBD patogenezinde anahtar rol oynar ( 57 ) .
Aktif B hücrelerinin (NF-κB) nükleer faktör κ hafif zincir güçlendiricisi, IBD’nin ilerlemesine aktif olarak katılan önemli bir bağışıklık düzenleyicisidir. NF-κB aktive edildikten sonra, proinflamatuar sitokinler (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12), adhezyon molekülleri ve indüklenebilir NO sentaz gibi enzimler gibi inflamasyon ve bağışıklığa dahil olan genlerin ekspresyonunu indükler. siklo-oksijenaz-2 (COX-2) ( 58 ) . NF-κB tarafından sitokin ekspresyonunun indüksiyonu, lamina propria immün hücrelerinin stimülasyonundan, aktivasyonundan ve farklılaşmasından sorumludur ve kalıcı mukozal inflamasyona neden olur. Örneğin, TNF-α, reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin üretimini ve NF-κB aktivasyonunu ( 59 ) . Mukozadaki reaktif türlerin kontrolsüz üretimi, IBD hastalığının patogenezinde önemli bir rol oynar gibi görünmektedir ve ishal, toksik megakolon ve karın ağrısı gibi IBD ile ilişkili semptomların başlamasından sorumludur ( 60 ) .
IBD patolojisini etkilediği gösterilen diğer bir faktör, IL-23 / T yardımcı 17 hücre (Th17) yoludur. Bu yol, hem kolit hayvan modellerinde hem de IBD’li insan hastalarda bağırsak iltihabını düzenleyen bağışıklık tepkilerine katkıda bulunur ( 61 ) . Önemlisi, deneysel kanıtlar IL-12 / IL-23 yolağının IBD patogenezinde rol oynadığını doğrulamıştır ( 62 , 63 ) .
Resveratrolün in vitro inflamasyon üzerindeki etkileri
İn vitro resveratrolün inflamasyon üzerindeki etkileri Tablo 1’de özetlenmiştir . Birkaç grup daha önce resveratrolün bağırsak hücrelerinde anti-enflamatuar etkilerini karakterize etmiştir. Bir çalışma , bakteriyel kaynaklı lipopolisakkaritlere maruz kalan Caco-2 hücrelerinde orta ila yüksek konsantrasyonlarda resveratrolün (10–50 µm ) koruyucu etkilerine odaklanmıştır . Burada, resveratrol ile tedavi edilen hücrelerde, PGE alt kat, gösterilmiştir 2 , COX-2 ekspresyonunda bir azalma ile ilişkilidir. Ayrıca, resveratrol, endojen bir NF-κB inhibitörü olan IκB’nin degradasyon oranını azaltarak NF-κB aktivasyonunu inhibe etti ( 64 ) . Resveratrolün NF-KB’nin aktivasyonu üzerinde benzer bir etkisi, lipopolisakkaritlerle tedavi edilen Caco-2 hücrelerinde ve SW480 insan kolon adenokarsinom hücrelerinde gözlendi. Yüksek resveratrol konsantrasyonları (40 µm ), Toll benzeri reseptör 4 ve indüklenebilir NO sentaz ekspresyonunu azaltarak ve IκB-α bozunma oranını azaltarak her iki hücre tipinin enflamatuar yanıtlarını ortadan kaldırdı ( 65 ) . Tersine, resveratrol (50 μm ) ile tedavi, Caco-2 hücrelerini kullanan farklı bir çalışmada NF-κB aktivasyonunu engellemedi, bunun yerine inflamatuar tepkileri şiddetlendirdi ( 66 ) .
tablo 1 Resveratrolün bağırsak hücresi çalışmalarında tahlil edilen iltihaplanma üzerindeki etkilerinin özeti
LPS, lipopolisakkarit; ↓, azalt; COX-2, siklo-oksijenaz 2; mRNA, haberci RNA; iNOS, indüklenebilir NO sentaz; TLR-4, Toll benzeri reseptör 4; ↑, artırın; p-, fosforile; IκB, NF-KB’nin inhibitörü; IFN-y, interferon-y; ↔, değişiklik yok; STAT1, sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 1 aktivatörü; SAPK, stresle aktive olan protein kinaz; JNK, c-Jun N-terminal kinaz; ROS, reaktif oksijen türleri; Nrf2, nükleer faktör (eritroid türevi-2) -like 2; HO-1, hem oksijenaz 1; GCLC, glutamat-sistein ligaz katalitik alt birimi; GCLM, glutamat-sistein ligaz değiştirici alt birimi; GSH, indirgenmiş glutatyon; GSSG, oksitlenmiş glutatyon.
5-Aminosalisilik asit (5-ASA), IBD hastalarını tedavi etmek için kullanılan iyi bilinen bir farmakolojik bileşiktir. Bir çalışma, çeşitli pro-enflamatuar sitokin kombinasyonlarına maruz kaldıktan sonra HT-29 insan kolorektal adenokarsinom hücrelerinde resveratrol ve / veya 5-ASA ile ön tedavinin etkilerini değerlendirdi. 25 μ konsantrasyonunda m , resveratrol, PGE, indirgenmiş 2 üretimi, uyarılabilir NO sentaz ve COX-2 ekspresyonunun, reaktif türlerin oluşumu ( 67 ) , ve antioksidan ve hücre koruyucu enzimlerin ekspresyonunu indükleyen, Nrf2 yolunu aktive (heme 1 ve glutamat oksijenaz sistein ligaz) ( 68 ) . Benzer şekilde, resveratrol, fosforile sinyal dönüştürücüsünün ve transkripsiyon aktivatörünün (STAT) 1 ekspresyonunu etkili bir şekilde azaltarak, Janus kinaz / sinyal dönüştürücülerinin ve transkripsiyon aktivatörlerinin (JAK-STAT) resveratrol’ün anti-inflamatuar aktivitesinin önemli bir aracısı olduğunu düşündürmektedir ( 67 ) .
Mitokondriyal disfonksiyon IBD patogenezinde önemli bir rol oynar, çünkü oksidatif stres ve bozulmuş ATP üretimi, hastalığın gelişimi ve ilerlemesinde anahtar oyunculardır. Son derece yüksek konsantrasyonlarda (440 µm ) uygulanan Resveratrol, Caco-2 hücrelerini indometazin kaynaklı mitokondriyal disfonksiyona karşı korumuştur ( 69 , 70 ) . Resveratrol, rotenona (bir kompleks I inhibitörü) benzer bir yapıya sahip olduğundan, resveratrolün mitokondriyal disfonksiyona karşı koruduğu mekanizmalardan birinin, kompleks I’in ubikinon bölgesine bağlanması yoluyla olduğu, böylece indometasin ve rotenon arasındaki etkileşimi engellediği öne sürülmüştür ( 69 ) . Anlaşmaya göre, resveratrolün mitokondriden Ca2 + mobilizasyonunu, kaspaz-3, -9 ve sitokrom c salınımını ve indometasinin sitotoksik konsantrasyonlarına yanıt olarak apoptoz indüksiyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir ( 70 ) . Bu nedenle, resveratrol, mitokondriyal disfonksiyonu ( 71 ) güçlü bir şekilde engellediği ve programlanmış hücre ölümünün başlamasını önlediği görülmektedir.
Resveratrol ayrıca, bağışıklık tepkilerinin düzensizliği ile karakterize edilen başka bir hastalık olan kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) olan hastalardan elde edilen kültürlenmiş hücrelerde de test edilmiştir. Culpitt vd. ( 72 ) , resveratrolün çok yüksek konsantrasyonlarda (yaklaşık 600 um ), KOAH’lı hastalardan izole edilen alveolar makrofajlardan enflamatuar sitokin salımını inhibe ettiğini ve enflamasyonu hafiflettiğini gösterdi.
Her çalışmada kullanılan resveratrol konsantrasyonlarındaki farklılıklar ile ilgili olarak, 0 · 5 g / gün resveratrol uygulamasının 2 · 4 µm (tek bir doz için) arasında değişen plazma konsantrasyonları ile sonuçlandığı gösterilmiştir ( 30 ) 4 · 24 µm (tekrarlanan dozlar için) ( 73 ) . Ne yazık ki, birçok in vitro çalışmada nispeten yüksek konsantrasyonlarda bileşik kullanılmıştır. Bu nedenle, gelecekteki araştırmalar için fizyolojik koşulları kullanmaya odaklanmak önemli olacaktır ( 46 ) Normalde serumda bulunan konsantrasyonlarda resveratrolün antiinflamatuar özelliklerini koruyup korumadığını doğrulamak için. Bununla birlikte, gastrointestinal sistem ortamındaki resveratrol konsantrasyonları, farklı hastalar arasında büyük ölçüde değişir ve sıklıkla kanda ve periferik dokularda bulunanlardan daha yüksektir ( 74 , 75 ) . Buna göre, resveratrol alımının değerlendirilmesi ve metabolitlerinin analizi, in vitro test için en etkili resveratrol konsantrasyonunu tanımlamak için çok önemli bir adım olacaktır ( 76 ) .
Sonuç olarak, in vitro çalışmalar, orta ila yüksek konsantrasyonlarda resveratrolün, NF-κB aktivasyonunu aşağı regüle ederek ve mitokondriyal disfonksiyonu önleyerek bağırsak hücrelerindeki enflamatuar tepkileri modüle edebileceğini ve yeni bir anti-enflamatuar bileşik olarak potansiyel kullanımına kanıt sağladığını göstermektedir. IBD çerçevesi.
Hayvan çalışmalarında resveratrolün iltihaplanma üzerindeki etkileri
Enflamatuar bağırsak kronik hastalıkları için modeller kullanan in vivo çalışmalar, resveratrolün IBD’deki etkilerini anlamamıza katkıda bulunmuştur ( Tablo 2 ). 2,4,6-trinitrobenzensülfonik asit (TNBS) ile indüklenen kronik inflamasyonun bir sıçan modelinde, Martín et al. ( 55 ) , resveratrolün nötrofillerin toplanmasını ve TNF-α salgılanmasını azaltarak bağırsak mukozal hasarını hafiflettiğini göstermiştir. Ayrıca resveratrol, PGE 2 ve PGD 2 üretimini bazal seviyelere düşürdü, COX-2 ekspresyonunu azalttı ve hastalığın erken evrelerinde kolon mukozasında apoptozu uyardı ( 55 ) . Önceki bir çalışmada, bu yazarlar ayrıca resveratrolün sıçanlarda TNBS’nin neden olduğu erken kolon inflamasyonundaki etkinliğini de gösterdiler ( 77 ) . TNBS’yi sıçanlarda UC’nin hızlandırıcısı olarak kullanan başka bir çalışmada, resveratrol, hücreler arası adezyon molekülü-1 ve vasküler hücre adezyon proteini-1’in aktivitesini inhibe ederek, lökositler ve endotel hücreleri arasındaki zayıflatılmış etkileşim nedeniyle nötrofil infiltrasyonunu önledi ( 78 ) . Ek olarak, Yıldız ve ark. ( 79 ) TNBS ile UC’nin indüksiyonundan 5 gün önce resveratrol ile intraperitoneal ön-muamelenin mikroskopi hasar skorunu ve malondialdehit seviyelerini önemli ölçüde düşürdüğünü ve glutatyon peroksidaz aktivitesini arttırdığını gösterdi.
Tablo 2İnflamatuar bağırsak hastalığının deneysel hayvan modellerinde resveratrol (RES) etkilerine genel bakış
↑, Arttır; ↔, değişiklik yok; ↓, azalt; 8-OH-Gua, 8-hidroksiguanin; bw, vücut ağırlığı; BrdU, bromodeoxyuridine; CAT, katalaz; CD3, farklılaşma kümesi 3; CD4, farklılaşma kümesi 4; CINC-1, sitokinin indüklediği nötrofil kemoatraktan 1; COX-1, siklo-oksijenaz-1; COX-2, siklo-oksijenaz-2; CXCL9, kemokin (CXC motifi) ligandı 9; DAI, hastalık aktivite indeksi; DSS, dekstran sülfat sodyum; ERK, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz; FOXP3, çatal kafa kutusu P3; FRAP, plazmanın ferrik azaltma yeteneği; GM-CSF, granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör; GPX, glutatyon peroksidaz; GSH, indirgenmiş glutatyon; ICAM-1, hücreler arası yapışma molekülü 1; ICR, Kanser Araştırma Enstitüsü; IFN-y, interferon-y; IGF-I, insülin benzeri büyüme faktörü 1; iNOS, indüklenebilir NO sentaz; IκB, NF-KB’nin inhibitörü; Ki-67, MKI67 tarafından kodlanan protein, proliferasyon markörü Ki-67 geni; LP,Lamina propria; MAPK, mitojenle aktive olan protein kinaz; MCP-1, monosit kemoatraktan protein 1; MDA, malondialdehit; MDSC, miyeloid türevi baskılayıcı hücreler; MIP-1 P, makrofaj enflamatuar protein-1 p; miRNA, mikroRNA; MLN, mezenterik lenf düğümleri; MPO, miyeloperoksidaz; mRNA, haberci RNA; MUC-2, müsin 2; MUC-3, müsin 3; NF-κB, aktifleştirilmiş B hücrelerinin nükleer faktör κ hafif zincir güçlendiricisi; NKT, doğal katil T; p38, p38 proteini; p53, p53 proteini; Ser15’te fosforile edilmiş p53-fosfo-Ser15, p53 proteini; p65, p65 proteini; PCNA, çoğalan hücre nükleer antijeni; PGES1, PGE sentaz 1; PG-PS, peptidoglikan-polisakkarit; ppm, milyonda parça; PTGES, PGE sentaz; SAA, serum amiloid A; SIRT1, sirtuin 1; SOD, süperoksit dismutaz; SphK1, sfingosin kinaz 1; STAT3, sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 3 aktivatörü; sTNFR, çözünür TNF reseptörleri; TACE, TNF-a dönüştürücü enzim; TBARS, tiyobarbitürik asitle reaktif maddeler; TFF-3, yonca faktörü 3; TGF-β1, dönüştürücü büyüme faktörü β1; Th17, T helper 17 hücreleri; TIMP3, metaloproteinaz inhibitörü 3; TNBS, 2,4,6-trinitrobenzensülfonik asit; Treg, düzenleyici T hücreleri; VCAM-1, vasküler hücre yapışma molekülü 1.
Larrosa vd. ( 80 ) , bir dekstran sülfat sodyum (DSS) ile indüklenen kolit sıçan modeli kullanarak, resveratrolün ulaşılabilir bir diyet dozunda in vivo anti-enflamatuar etkiler uyguladığı hipotezini araştırdı . Mikroarray analizleri, uzak kolon mukozasından analiz edilen toplam genlerin% 6’sının, IL-6 sinyali, apoptoz, mitokondriyal yağ asidi oksidasyonu ve Wnt sinyallemesiyle ilgili olanlar dahil olmak üzere resveratrol tedavisi ile önemli ölçüde düzenlendiğini ortaya koydu. Bu sonuçlar, resveratrolün çok hedefli bir anti-enflamatuar bileşik olarak önemini güçlendirerek, resveratrolün sadece farmakolojik dozlarda değil, aynı zamanda resveratrol açısından zengin gıdaların normal alımıyla elde edilen dozlarda da umut verici bir anti-enflamatuar bileşik olduğunu düşündürmektedir.
DSS ile indüklenen UC fare modelini kullanan bir çalışma da dahil olmak üzere, çeşitli gruplar resveratrolün antioksidan etkilerini in vivo olarak tanımlamaya çalıştı . Bu yazarlar, resveratrolün UC’yi iyileştirdiğini, mukozal inflamasyonu azalttığını ve süperoksit dismutaz ve glutatyon peroksidaz aktivitesini artırdığını bulmuş ve resveratrolün antioksidan enzimlerin ekspresyonunu modüle edebileceğini göstermiştir. Bu farelerde, miyeloperoksidaz aktivitesi ve IL-8, TNF-α ve interferon-üretimi, resveratrol’e yanıt olarak doza bağımlı bir şekilde önemli ölçüde azaldı ( 81 ) . Resveratrol ayrıca vücut ağırlığı kaybı, ishal ve rektal kanama gibi DSS kaynaklı kronik iltihaplanma ile ilgili klinik semptomları iyileştirdi. Ayrıca, tek başına DSS’ye maruz kalanlara kıyasla hem DSS hem de resveratrol ile tedavi edilen farelerde ölüm oranı önemli ölçüde azaldı ( 82 ) . Benzer şekilde, resveratrolün oral uygulaması, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz ve NF-κB sinyalizasyonunun ve inflamasyonun iki temel aracı olan STAT3’ün fosforilasyonunu aşağı doğru düzenleyerek DSS’nin neden olduğu fare koliti başlangıcını önleyebilir ( 83 ) . İlginç bir şekilde, Wagnerova ve ark. ( 84 ) DSS ile tedavi edilen farelerde test edilen resveratrolün biyolojik etkilerinde bazı cinsiyete dayalı farklılıklar keşfetti. DSS ve resveratrol’e maruz kalan farelerde, dişilerin kolonundaki miyeloperoksidaz aktivitesi erkeklere kıyasla daha düşüktü. Farklılık muhtemelen nötrofillerin aktivitesinin seks hormonları tarafından modüle edilmesiyle ilgilidir.
IBD’li insan deneklerin kolon dokusunda TNF-α-dönüştürücü enzimin (TACE) aşırı ekspresyonu gözlenmiştir ( 85 ) ve kanıtlar, resveratrolün C57BL / 6 farelerinde TACE inhibisyonu yoluyla bağırsak iltihabını iyileştirebileceğini göstermektedir. DSS kaynaklı kolit ( 86 ) .
IL-10 – / – fare modeli, anti-enflamatuar sitokin IL-10’un ( 87 ) işlevsel bir versiyonundan yoksundur ve IBD’nin bir modeli olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. Singh vd. ( 88 ) , resveratrolün oral uygulamasının, miyeloid türevi baskılayıcı hücrelerin (MDSC) indüksiyonu ve hem mukozal hem de sistemik inflamatuar sitokin yanıtlarının azaltılması yoluyla IL-10 – / – farelerde kronik koliti iyileştirdiğini gösterdi . MDSC, güçlü immünosupresif aktivitelere sahiptir ( 89 ) ve modülasyonlarının IBD gibi inflamatuar hastalıklar üzerinde potansiyel terapötik etkileri vardır.
Orta ila yüksek dozlarda resveratrol (50 ve 100 mg / kg) uygulanması, Th17 hücrelerinin sayısını azaltarak ve DSS’deki Treg hücrelerinin sayısını artırarak Th17 ve düzenleyici T (Treg) hücreleri arasındaki dengesizliği düzenleyebildi. UC’nin fare modeli ( 90 ) .
Resveratrolün koruyucu etkilerini incelemek için bir Toxoplasma gondii inflamasyon modeli de kullanılmıştır. Bereswill vd. ( 91 ) resveratrol uygulamasının: (i) ileal mukozada bağırsak epitel hücrelerinin yüksek proliferasyon oranına, (ii) CD3 + T lenfositlerinde bir azalmaya, (iii) enflamatuar sitokinlerin düzeylerinde bir azalmaya neden olduğunu gözlemlemiştir. lamina propriada interferon-γ ve TNF-α olarak , (iv) nötrofil alımında bir azalma ve (v) reaktif türlerin üretiminde bir azalma. Ayrıca, resveratrol ile tedavi, bağırsak mikrobiyotasında değişikliklere (daha az proinflamatuar enterobakteriler ve enterokoklar ve daha yüksek antiinflamatuar laktobasil ve bifidobakteriler) ve bakteriyel translokasyonda bir azalmaya neden olmuştur ( 91 ) . Ayrıca sirtuin 1’i yukarı regüle etti, Th1 lenfositlerini baskıladı ( 92 ) ve dönüştürücü büyüme faktörü β1 düzeylerini düşürdü, bunların tümü çekal duvar fibrozunda bir azalmaya yol açtı ( 93 ) .
Arslan vd. ( 94 ) , resveratrolün metotreksat gibi kemoterapötik ajanların gastrointestinal toksisitesine karşı koruyabildiğini bulmuş, bu da oksidatif stresi azaltabileceğini ve duodenal ve jejunal dokularda antioksidan yanıtları indükleyebileceğini göstermiştir.
Resveratrol uygulaması, düşük oral biyoyararlanımı nedeniyle sınırlıdır. Bu nedenle, biyoyararlanımını artırma girişimleri, ipek fibroin nanopartiküllerinde kapsüllenmesini içerir. TBNS ile tedavi edilen ve IBD’ye girmeye zorlanan sıçanlara resveratrol nanopartiküllerinin uygulanması, tek başına resveratrol ile tedaviye kıyasla anti-enflamatuar etkinin artmasıyla sonuçlandı, bu da partiküller ve resveratrol arasındaki sinerjinin veya resveratrolün gelişmiş anti-enflamatuar etkisinin altını çizdi. Şaşırtıcı olmayan bir şekilde, kapsüllenmiş resveratrol ile tedavi edilen fareler, miyeloperoksidaz aktivitesinde ve TNF-a, IL-1, IL-6 ve IL-12 ekspresyonunda düşüşler sergiledi. Bu nedenle, ipek fibroin nanopartiküllerinin kullanılması, bağırsak iltihabını hedeflemek için resveratrolün kontrollü salınımı için çekici bir strateji olabilir ( 10 ). . Resveratrol biyoyararlanımını artırmaya yönelik yine bir başka yaklaşım, bir DSS murin enflamasyon modelini kullanmayı içeriyordu. Burada, resveratrol ön ilaçları ve ön ilaçları, resveratrol metabolizmasını azaltmak ve kolondaki resveratrol mevcudiyetini arttırmak için uygulandı. Bu ön ilaçlar ve ön ilaçlar, DSS’ye yanıt olarak mukozal bariyer işlevini eski haline getirdi ve resveratrolün kolon mukozası üzerindeki yararlı etkilerini artırdı ( 95 ) . Hep birlikte, resveratrolün biyoyararlanımını iyileştirme yöntemleri olarak ön ilaçların ve nanopartiküllerin potansiyel etkilerine ilişkin daha fazla araştırmanın garanti edildiği görülmektedir.
IBD’li hastaların kolon kanseri gelişme riski yüksektir. Abdin ( 96 ) , resveratrolün sfingosin kinaz 1 (SphK1) aktivitesi ve apoptoz üzerindeki etkilerini araştırmak için, oksazolon ile indüklenen UC’nin sıçan modelini kullanarak bir çalışma yürütmüştür. SphK1’in inflamatuar, pro-hayatta kalma ve pro-proliferatif sinyal yolaklarına aracılık ettiği bildirilmiştir. Bu çalışma, SphK1 aktivasyonunun UC’nin patogenezinde anahtar bir rol oynadığını ve kolon tümör oluşumu riskinde artış sağladığını gösterdi. Ayrıca, resveratrolün, muhtemelen SphK1’in inhibisyonuna bağlı olarak inflamasyonu ve apoptozu azalttığı gösterilmiştir ( 96 ) . Ek olarak, İbrahim Altamemi ve ark. ( 97 ) resveratrolün polip oluşumunu inhibe ettiği ve DSS’ye maruz kalan farelerde bağırsak mukozasında epitel hücrelerinin hücre hasarını ve proliferasyonunu azalttığı. Bu çalışmada, resveratrol ayrıca enflamatuar hücrelerin (T, B ve doğal öldürücü T lenfositleri) varlığını ve dolaşımdaki sitokin düzeylerini düşürmüştür. Son olarak, mikroarray analizi, resveratrol’e yanıt olarak yukarı regüle edilen anti-inflamatuar özelliklere sahip iki mikroRNA (miRNA), miRNA-101b ve miRNA-455’i tanımladı ( 97 ) . Benzer şekilde, Cui ve ark. ( 98 ) resveratrolün, DSS ile tedavi edilen farelerde bağırsak inflamasyonunu iyileştirdiği ve inflamasyon belirteçlerini (indüklenebilir NO sentaz, COX-2 ve TNF-α) ve inflamatuar stres sensörlerini (p53 ve p53-fosfo-Ser 15 ) aşağı regüle ettiği gözlemlenmiştir . Resveratrol tedavisi ile tümör insidansı ve çeşitliliği de azaldı.
Özet olarak, resveratrolün in vivo olarak güçlü anti-enflamatuar etkilere sahip olduğu gösterilmiştir . Bağırsak mukozasında nötrofil infiltrasyonunu azaltır, TNF-α üretimini ve NF-κB aktivasyonunu inhibe eder ve antiinflamatuar miRNA’yı düzenleyerek bağırsak tümör oluşumunu baskılar. Toplamda, bu sonuçlar, resveratrolün iltihabı önlemek ve IBD’de kolon karsinojenez riskini azaltmak için kullanılabileceğini göstermektedir.
İnsan klinik deneylerinde resveratrol
Resveratrolün IBD’deki potansiyel terapötik veya daha iyisi iyileştirici etkilerine ilişkin insan klinik deneyleri azdır ( Tablo 3 ). Son zamanlarda, resveratrol desteğinin inflamatuar biyobelirteçler üzerindeki etkilerini ve UC’li hastaların yaşam kalitesini değerlendiren randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışma gerçekleştirildi. Bu çalışmada, hastalara 6 hafta süreyle 0-5 g / gün resveratrol verildi. Yazarlar, resveratrol ile tedavi edilen grupta yüksek hassasiyetli C-reaktif proteinin plazma seviyelerinin azaldığını gözlemledi. Ayrıca, resveratrol’e yanıt olarak plazma TNF-α ve NF-κB p65 seviyeleri azalmıştır. Bu hastaların yaşam kalitesi iyileşti ve klinik kolit aktivite indeksi skoru, plasebo grubuna kıyasla önemli ölçüde azaldı ( 99 ) . Ayrıca, resveratrol verilen hastalarda hafif ila orta derecede ÜK’si olan hastaların oksidatif durumu önemli ölçüde iyileşmiştir – süperoksit dismutaz aktivitesi ve toplam antioksidan kapasitesi artarken antioksidan malondialdehit seviyeleri azalmıştır ( 100 ) .
Tablo 3 İnflamatuvar bağırsak hastalığı olan hastalarda resveratrol alımına ilişkin bulguların özeti
UC, ülseratif kolit; F, dişi; M, erkek; ↓, azalt; hs-CRP, yüksek hassasiyetli C-reaktif protein; PBMC, periferal kan mononükleer hücreleri; ↑, artırın; IBDQ-9, dokuz maddelik inflamatuar bağırsak hastalığı anketi; ↔, değişiklik yok; SCCAI, basit klinik kolit aktivite indeksi; SOD, süperoksit dismutaz; TAC, toplam antioksidan kapasite; MDA, malondialdehit.
Başka bir çalışmada, kolorektal kanserli hastalara ameliyattan önce 8 gün boyunca günlük 0 · 5 ve 1 g / gün resveratrol dozları verildi. İlginç bir şekilde, biyopsi doku örneklerinde bulunan resveratrol ve metabolitlerinin seviyeleri, in vitro tümörijenezi azaltmak için kullanılan konsantrasyonlara benzerdi ( 75 ) .
Birlikte ele alındığında, bu çalışmalar, resveratrolün IBD’li hastaların yaşam kalitesini iyileştirebileceğini ve inflamasyonu ve oksidatif stresi azaltabileceğini göstermektedir.
Sonuçlar
Bir dizi in vitro ve hayvan çalışması, resveratrolün IBD modellerinde bağırsak iltihabının şiddetini azaltabileceğini göstermiştir. Resveratrolün faydalı etkileri, sonuçta enflamatuar kaskadın birkaç anahtar bileşeninin inhibisyonuna yol açan çeşitli mekanizmalara atfedildi. En yaygın olarak tanımlanan etkiler NF-κB aktivasyonunun inhibisyonu, azalmış COX-2 ekspresyonu, proinflamatuar sitokinlerde azalma, azalmış PGE 2 ve PGD 2 idi.seviyeleri ve nötrofil infiltrasyonu ve reaktif tür üretiminin zayıflaması. Resveratrolün ayrıca bakteriyel translokasyonun azalmasını teşvik ettiği ve bağırsak mikrobiyal kompozisyonunu değiştirdiği gösterilmiştir. Resveratrol’ün ayrıca çeşitli sinyal iletim yollarını ve programlanmış hücre ölümünü modüle ederek tümörijenezi engellediği görülmüştür ( Şekil 4 ). Bununla birlikte, resveratrol metabolitlerinin in vitro olarak sınırlı kullanımıçalışmalar, hayvan modellerinde uygulanan dozlar ve en önemlisi, insan müdahalesi çalışmalarının yetersizliği, IBD’ye yönelik önleyici bir stratejiye gerçek bir çeviri doğrulanmaktan çok uzak olduğundan, bu sonuçların ilgisini büyük ölçüde sınırlandırmaktadır. Bu nedenle, resveratrolün IBD çerçevesinde ilgili bir anti-enflamatuar etkiye sahip diyet fitokimyasalları listesinde tutulması gerekiyorsa, gelecekteki araştırmalar üç ana konuya odaklanmalıdır: (i) resveratrolün etkinliğini ve biyoyararlanımını artırmak, ( ii) resveratrol metabolitlerinin IBD gibi kronik enflamatuar hastalıklar üzerindeki antiinflamatuvar etkilerinin araştırılması ve ayrıca bu metabolitlerin resveratrol ile olası antagonistik veya sinerjistik etkileşimlerinin belirlenmesi,
Şekil 4Bağırsak mukozasında resveratrol tarafından düzenlenen yollar. SIRT1, sirtuin 1; TLR4, Toll benzeri reseptör 4; NF-κB, aktifleştirilmiş B hücrelerinin nükleer faktör κ hafif zincir güçlendiricisi; COX-2, siklo-oksijenaz 2; ICAM, hücreler arası yapışma molekülü; VCAM, vasküler hücre yapışma molekülü; MAPK, mitojenle aktive olan protein kinaz.
Teşekkür
Bu çalışma kısmen İtalyan Eğitim Bakanlığı, Üniversite ve Araştırma MIUR – SIR Programı (FD, hibe numarası RBSI14LHMB) tarafından finanse edildi.
Tüm yazarlar makalenin hazırlanmasına eşit katkıda bulunmuştur.
Çıkar çatışması yoktu.
Dipnotlar
†
Bu yazarlar bu çalışmaya eşit derecede katkıda bulundular.
Referanslar
Abraham , C & Cho , JH ( 2009 ) İnflamatuar bağırsak hastalığı . N Engl J Med 361 , 2066 – 2078 . CrossRef Google Scholar PubMedSanchez-Munoz , F , Dominguez-Lopez , A & Yamamoto-Furusho , JK ( 2008 ) İnflamatuar bağırsak hastalığında sitokinlerin rolü . Dünya J Gastroenterol 14 , 4280 – 4288 . CrossRef Google Scholar PubMedBaliga , MS , Saxena , A , Kaur , K , vd . ( 2014 ) Bölüm 50 – Ülseratif kolitin önlenmesinde polifenoller: geçmiş, şimdi ve gelecek . Gelen İnsan Sağlığı ve Hastalığında Polifenoller , s. 655 – 663 [RR Watson, VR Preedy S Zibadi, editörler]. San Diego, CA : Academic Press . CrossRef Google ScholarFerguson , LR ve Gentschew , L ( 2014 ) İnflamatuar bağırsak hastalığı patogenezi . Gelen Gastroenterology İleri Beslenme ve Diyetetik ., Sayfa 169 – 179 [M Lomer, editör]. Chichester, UK : John Wiley & Sons, Ltd . Google ScholarFrancescone , R , Hou , V & Grivennikov , SI ( 2015 ) Sitokinler, IBD ve kolit ile ilişkili kanser . Inflamm Barsak Dis 21 , 409 – 418 . CrossRef Google Scholar PubMedDuran , NE & Hommes , DW ( 2016 ) İnflamatuar bağırsak hastalığında kök hücre temelli tedaviler: vaatler ve tuzaklar . Therap Adv Gastroenterol 9 , 533 – 547 . Google Scholar PubMedPlevy , SE & Targan , SR ( 2011 ) Enflamatuar bağırsak hastalıkları için gelecekteki terapötik yaklaşımlar . Gastroenteroloji 140 , 1838 – 1846 . CrossRef Google Scholar PubMedRichard , JL ( 1987 ) Les facteurs de risque coronarien. Le paradoxe francais (Koroner risk faktörleri. Fransız paradoksu) . Arch Mal Coeur Vaiss 80 , 17 – 21 . Google ScholarCatalgol , B , Batirel , S , Taga , Y , vd . ( 2012 ) Resveratrol: Fransız paradoksu yeniden ziyaret edildi . Ön Pharmacol 3 , 141 . CrossRef Google Scholar PubMedLozano-Pérez , AA , Rodriguez-Nogales , A , Ortiz-Cullera , V , vd . ( 2014 ) İpek fibroin nanopartiküller, sıçanlarda enflamatuar bağırsak hastalığının deneysel bir modelinde resveratrolün kontrollü salınımı için bir vektör oluşturur . Int J Nanotıp 9 , 4507 – 4520 . Google ScholarStervbo , U , Vang , O & Bonnesen , C ( 2007 ) Kırmızı şarapta varsayılan kemopreventif fitoaleksin resveratrol içeriğinin bir incelemesi . Food Chem 101 , 449 – 457 . CrossRef Google ScholarTakaoka , M ( 1940 ) Beyaz Karaca otunun fenolik maddeleri ( Veratrum Grandiflorum Loes. Fill). Resveratrol (3, 5, 4-trioksistilben) ve türevlerinin sentezi . Nippon Kagaku Kaishi 61 , 1067 – 1069 . CrossRef Google ScholarKing , RE , Bomser , JA & Min , DB ( 2006 ) Resveratrol’ün biyoaktivitesi . Compr Rev Food Sci Food Saf 5 , 65 – 70 . CrossRef Google ScholarLangcake , P & Pryce , RJ ( 1976 ) Vitis vinifera ve Vitaceae’nin diğer üyeleri tarafından enfeksiyon veya yaralanmaya yanıt olarak resveratrol üretimi . Physiol Plant Pathol 9 , 77 – 86 . CrossRef Google ScholarVian , MA , Tomao , V , Gallet , S , vd . ( 2005 ) Şarapta cis – ve trans – resveratrol ve piceid izomerlerinin kromolit kolonlar kullanılarak yüksek performanslı sıvı kromatografisi ile belirlenmesi için basit ve hızlı yöntem . J Chromatogr A 1085 , 224 – 229 . CrossRef Google Scholar PubMedPlanas , JM , Alfaras , I , Colom , H , vd . ( 2012 ) Trans- resveratrolün biyoyararlanımı ve dağılımı ABC taşıyıcıları tarafından sınırlandırılmıştır . Arch Biochem Biophys 527 , 67 – 73 . CrossRef Google Scholar PubMedSiemann , EH & Creasy , LL ( 1992 ) Şarapta fitoaleksin resveratrolün konsantrasyonu . Am J Enol Vitic 43 , 49 – 52 . Google ScholarTomé-Carneiro , J , Larrosa , M , González-Sarrías , A , vd . ( 2013 ) Resveratrol ve klinik deneyler: in vitro çalışmalardan insan kanıtlarına kadar olan kavşak . Curr Pharm Des 19 , 6064 – 6093 . CrossRef Google Scholar PubMedHurst , WJ , Glinski , JA , Miller , KB , vd . ( 2008 ) Araştırması , trans -resveratrol ve trans kakao içeren ve çikolata ürünlerinin -piceid içeriği . J Agric Food Chem 56 , 8374 – 8378 . CrossRef Google Scholar PubMedGumienna , M , Lasik , M & Czarnecki , Z ( 2011 ) Simüle edilmiş gastrointestinal in vitro sindirim sırasında üzüm ve chokeberry şarabı polifenollerinin biyolojik dönüşümü . Int J Food Sci Nutr 62 , 226 – 233 . CrossRef Google Scholar PubMedZhang , X , Anderson , J , Kaushik , RS , vd . ( 2009 ) Kırmızı şarabın önemli bir bileşeni olan resveratrolün bağırsak kanseri gelişimi üzerindeki etkileri . Int J Wine Res 2009 , 147 – 153 . Google ScholarLamuela-Raventós , RM , Romero-Pérez , AI , Waterhouse , AL , vd . ( 1995 ) İspanyol kırmızı Vitis vinifera şaraplarında cis – ve trans – resveratrol ve piceid izomerlerinin doğrudan HPLC analizi . J Agric Food Chem 43 , 281 – 283 . CrossRef Google ScholarRomero-Pérez , AI , Ibern-Gómez , M , Lamuela-Raventós , RM , et al . ( 1999 ) Üzüm sularındaki başlıca resveratrol türevi olan Piceid . J Agric Food Chem 47 , 1533 – 1536 . Google Scholar PubMedMoreno-Labanda , JF , Mallavia , R , Pérez-Fons , L , vd . ( 2004 ) Monastrell ( Vitis vinifera L.) üzüm çeşidinden elde edilen İspanyol şaraplarında piceid ve resveratrol tayini . J Agric Food Chem 52 , 5396 – 5403 . CrossRef Google Scholar PubMedRibeiro de Lima , MT , Waffo-Téguo , P , Teissedre , PL , vd . ( 1999 ) Portekiz şaraplarında stilbenlerin ( trans -astringin, cis – ve trans -piceid ve cis – ve trans- resveratrol) belirlenmesi . J Agric Food Chem 47 , 2666 – 2670 . CrossRef Google ScholarJenner , AM , Rafter , J & Halliwell , B ( 2005 ) Fenoliklerin insan fekal su içeriği: aromatik bileşiklere kolonik maruziyet derecesi . Ücretsiz Radic Biol Med 38 , 763 – 772 . CrossRef Google Scholar PubMedAhmed Nasef , N , Mehta , S & Ferguson , LR ( 2014 ) Bağırsaktaki bakteriyel algılama mekanizmasıyla diyet etkileşimleri: bitki polifenol vakası . Ön Genet 5 , 64 . Google Scholar PubMedDanesi , F & Ferguson , LR ( 2017 ) Nar suyu iltihaplı hastalıkların kontrolüne yardımcı olabilir mi? Besinler 9 , E958 . Google Scholar PubMedWalle , T ( 2011 ) Resveratrol’ün biyoyararlanımı . Ann NY Acad Sci 1215 , 9 – 15 . CrossRef Google Scholar PubMedBoocock , DJ , Faust , GE , Patel , KR , vd . ( 2007 ) Potansiyel bir kanser kemopreventif ajan olan resveratrolün sağlıklı gönüllülerinde Faz I doz artırma farmakokinetik çalışması . Kanser Epidemiol Biyobelirteçleri Önceki 16 , 1246 – 1252 . CrossRef Google Scholar PubMedHenry , C , Vitrac , X , Decendit , A , vd . ( 2005 ) İnsan bağırsak Caco-2 hücrelerinin apikal membranında trans -piceid ve onun aglikon trans- resveratrolünün hücresel alımı ve akışı . J Agric Food Chem 53 , 798 – 803 . CrossRef Google Scholar PubMedHenry-Vitrac , C , Desmoulière , A , Girard , D , vd . ( 2006 ) Trans -piceid’in ince bağırsak epitel hücreleri tarafından taşınması , deglikosilasyonu ve metabolizması . Eur J Nutr 45 , 376 – 382 . Google Scholar PubMedChukwumah , Y , Walker , L , Vogler , B , vd . ( 2011 ) Caco-2 hücrelerinde haşlanmış ve kavrulmuş yer fıstığından diyetsel trans- resveratrolün in vitro absorpsiyonu . J. Agric Food Chem 59 , 12323 – 12329 . CrossRef Google Scholar PubMedKaldas , MI , Walle , UK ve Walle , T ( 2003 ) Resveratrol taşınması ve insan bağırsak Caco-2 hücreleri tarafından metabolizması . J Pharm Pharmacol 55 , 307 – 312 . CrossRef Google Scholar PubMedPatel , KR , Andreadi , C , Britton , RG , vd . ( 2013 ) Sülfat metabolitleri, resveratrol üretimi için hücre içi bir havuz sağlar ve yaşlanma ile otofajiyi indükler . Sci Transl Med 5 , 205ra133 . CrossRef Google Scholar PubMedMaier-Salamon , A , Hagenauer , B , Wirth , M , vd . ( 2006 ) Resveratrolün insan bağırsağı Caco-2 hücrelerinin tek tabakaları boyunca artan taşınması, metabolitlerin inhibisyonu ve doygunluğundan kaynaklanmaktadır . Pharm Res 23 , 2107 – 2115 . CrossRef Google Scholar PubMedAndlauer , W , Kolb , J , Siebert , K , vd . ( 2000 ) Sıçanın perfüze edilmiş ince bağırsağında resveratrol biyoyararlanımının değerlendirilmesi . Drugs Exp Clin Res 26 , 47 – 55 . Google Scholar PubMedGao , S , Basu , S , Yang , G , vd . ( 2013 ) Kanser kemoprevansiyonunda kullanılan doğal ürünlerin oral biyoyararlanım zorlukları . Prog Chem 25 , 1553 – 1574 . Google ScholarEnglund , G , Rorsman , F , Rönnblom , A , vd . ( 2006 ) İnsan bağırsak yolu boyunca bölgesel ilaç taşıyıcı seviyeleri: ABC ve SLC taşıyıcılarının birlikte ekspresyonu ve Caco-2 hücreleri ile karşılaştırma . Eur J Pharm Sci 29 , 269 – 277 . CrossRef Google Scholar PubMedvan de Wetering , K , Burkon , A , Feddema , W , vd . ( 2009 ) Bağırsak meme kanseri direnç proteini (BCRP) / Bcrp1 ve çoklu ilaç direnci protein 3 (MRP3) / Mrp3, resveratrolün farmakokinetiğinde rol oynar . Mol Pharmacol 75 , 876 – 885 . Google Scholar PubMedLançon , A , Delmas , D , Osman , H , vd . ( 2004 ) Resveratrolün insan hepatik hücre alımı: hem pasif difüzyon hem de taşıyıcı aracılı sürecin katılımı . Biochem Biophys Res Commun 316 , 1132 – 1137 . Google Scholar PubMedJuan , ME , González-Pons , E & Planas , JM ( 2010 ) Çoklu ilaca dirençli proteinler , sıçanlarda trans- resveratrolün bağırsaktan emilimini sınırlar . J Nutr 140 , 489 – 495 . CrossRef Google Scholar PubMedLançon , bir , HANET , N , Jannin , B , ve diğerleri . ( 2007 ) İnsan hepatoma HepG2 hücrelerinde resveratrol: detoksifiye edici enzimlerin metabolizması ve indüklenebilirliği . Drug Metab Dispos 35 , 699 – 703 . CrossRef Google Scholar PubMedMaier-Salamon , A , Hagenauer , B , Reznicek , G , vd . ( 2008 ) İzole perfüze sıçan karaciğerinde resveratrolün metabolizması ve atılımı: Glukuronidlerin safra yoluyla atılımında Mrp2’nin rolü . J Pharm Sci 97 , 1615 – 1628 . CrossRef Google Scholar PubMedJannin , B , Menzel , M , Berlot , JP , vd . ( 2004 ) Bir kanser kemopreventif maddesi olan resveratrolün hücresel hedeflere taşınması: plazmatik protein bağlanması ve hücre alımı . Biochem Pharmacol 68 , 1113 – 1118 . Google Scholar PubMedAragonès , G , Danesi , F , Del Rio , D , vd . ( 2017 ) Fenolik bileşiklerin biyoaktivitesini test ederken hücre metabolizmasını incelemenin önemi . Trendler Food Sci Technol doi: 10.1016 / j.tifs.2017.02.001 . Google ScholarDel Rio , D , Rodriguez-Mateos , A , Spencer , JP , ve diğerleri . ( 2013 ) İnsan sağlığında diyet (poli) fenolikler: yapılar, biyoyararlanım ve kronik hastalıklara karşı koruyucu etkilere dair kanıtlar . Antioxid Redox Signal 18 , 1818 – 1892 . CrossRef Google Scholar PubMedRamanan , D & Cadwell , K ( 2016 ) Bağırsak epitelinin iç savunma mekanizmaları . Cell Host Microbe 19 , 434 – 441 . Google Scholar PubMedLee , SH ( 2015 ) Sıkı bağlantı ile bağırsak geçirgenliği düzenlemesi: iltihaplı bağırsak hastalıkları üzerindeki etkisi . Intest Res 13 , 11 – 18 . CrossRef Google Scholar PubMedSalim , SY & Söderholm , JD ( 2011 ) İnflamatuvar bağırsak hastalıklarında bozulmuş bağırsak bariyerinin önemi . Inflamm Barsak Dis 17 , 362 – 381 . CrossRef Google Scholar PubMedMiner-Williams , WM & Moughan , PJ ( 2016 ) Bağırsak bariyer disfonksiyonu: bağırsaktaki kronik inflamatuar durumlar için çıkarımlar . Nutr Res Rev 29 , 40 – 59 . Google Scholar PubMedKühl , AA , Erben , U , Kredel , LI , vd . ( 2015 ) İnflamatuar bağırsak hastalıklarında bağırsak makrofajlarının çeşitliliği . Ön Immunol 6 , 613 . CrossRef Google Scholar PubMedDanese , S & Fiocchi , C ( 2016 ) IBD’de Endotelyal hücre-immün hücre etkileşimi . Dig Dis 34 , 43 – 50 . Google Scholar PubMedDeniz , E , Çetinel , S ve Kurtel’e , H ( 2004 ) TNBS-indüklü kolitin kan akışı değişiklikleri: endotelin reseptörlerinin rolü . Inflamm Res 53 , 329 – 336 . CrossRef Google Scholar PubMedMartín , AR , Villegas , I , Sánchez-Hidalgo , M , vd . ( 2006 ) Kırmızı şaraplardan elde edilen bir fitoaleksin olan resveratrolün, deneysel olarak indüklenen bir kolit modelinde indüklenen kronik inflamasyon üzerindeki etkileri . Br J Pharmacol 147 , 873 – 885 . CrossRef Google ScholarClark , RA , Epperson , TK & Valente , AJ ( 2004 ) NADPH oksidazların aktivasyon mekanizmaları . Jpn J Infect Dis 57 , S22 – S23 . Google Scholar PubMedPiechota-Polanczyk , A & Fichna , J ( 2014 ) Derleme makalesi: inflamatuar bağırsak hastalıklarının patogenezinde ve tedavisinde oksidatif stresin rolü . Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 387 , 605 – 620 . Google Scholar PubMedDanese , S , Sans , M & Fiocchi , C ( 2004 ) İnflamatuar bağırsak hastalığı: çevresel faktörlerin rolü . Autoimmun Rev 3 , 394 – 400 . CrossRef Google Scholar PubMedSchottelius , AJ & Dinter , H ( 2006 ) Sitokinler, NF-κB, mikro çevre, bağırsak iltihabı ve kanser . Cancer Treat Res 130 , 67 – 87 . CrossRef Google Scholar PubMedKovacic , P & Somanathan , R ( 2014 ) Enflamasyon ve anti-enflamatuar ajanlar – reaktif oksijen türleri ve toksisite . In Serbest radikaller ve Antioksidanlar Sistemleri Biyoloji . S 3197 – 3216 [I Laher, editör]. Berlin ve Heidelberg : Springer Berlin Heidelberg . CrossRef Google ScholarAbraham , C & Cho , J ( 2009 ) Interleukin-23 / Th17 yolları ve inflamatuar bağırsak hastalığı . Inflamm Bowel Dis 15 , 1090 – 1100 . CrossRef Google Scholar PubMedMcGovern , D & Powrie , F ( 2007 ) IL23 ekseni IBD patogenezinde anahtar bir rol oynar . Gut 56 , 1333 – 1336 . Google ScholarDanesi , F , Philpott , M , Huebner , C , vd . ( 2010 ) İltihaplı bağırsak hastalıklarında rol oynayan IL-12 / IL-23 yolağının potansiyel düzenleyicileri olarak gıdalardan türetilen biyoaktif maddeler . Mutat Res 690 , 139 – 144 . CrossRef Google Scholar PubMedCianciulli , A , Calvello , R , Cavallo , P , vd . ( 2012 ) LPS ile muamele edilmiş insan bağırsak hücrelerinde resveratrol ile NF-κB aktivasyonunun modülasyonu, PGE2 üretimi ve COX-2 ekspresyonunun aşağı doğru düzenlenmesine neden olur . Toxicol In Vitro 26 , 1122 – 1128 . CrossRef Google Scholar PubMedPanaro , MA , Carofiglio , V , Acquafredda , A , vd . ( 2012 ) Resveratrolün anti-enflamatuar etkileri, Caco-2 ve SW480 insan kolon kanseri hücrelerinde lipopolisakkarit ile indüklenen NF-κB aktivasyonunun inhibisyonu yoluyla meydana gelir . Br J Nutr 108 , 1623 – 1632 . CrossRef Google Scholar PubMedRomier , B , Van De Walle , J , Sırasında , A , vd . ( 2008 ) İnsan bağırsak Caco-2 hücrelerinde polifenoller tarafından sinyalleşme nükleer faktör-κB aktivasyon yolunun modülasyonu . Br J Nutr 100 , 542 – 551 . CrossRef Google Scholar PubMedSerra , D , Rufino , AT , Mendes , AF , vd . ( 2014 ) Resveratrol, sitokin kaynaklı Jak / STAT aktivasyonunu 5-aminosalisilik asitten daha verimli bir şekilde modüle eder: bir in vitro yaklaşım . PLoS One 9 , e109048 . CrossRef Google ScholarSerra , D , Almeida , LM & Dinis , TC ( 2016 ) Nrf2 ve PPAR-yoluyla insan bağırsak hücrelerinde siyanidin-3-glukozit ve resveratrol tarafından sağlanan anti-enflamatuar koruma: 5-aminosalisilik asit ile karşılaştırma . Chem Biol Interact 260 , 102 – 109 . Google Scholar PubMedCarrasco-Pozo , C , Mizgier , ML , Speisky , H , vd . ( 2012 ) Quercetin, resveratrol, rutin ve epigallocatechin gallate’in Caco-2 hücrelerinde indometasinin neden olduğu mitokondriyal disfonksiyona karşı farklı koruyucu etkileri . Chem Biol Interact 195 , 199 – 205 . Google Scholar PubMedCarrasco-Pozo , C , Pastene , E , Vergara , C , vd . ( 2012 ) Caco-2 hücrelerinde indometasin ile sitosolik ve mitokondriyal kalsiyum mobilizasyonunun uyarılması: polifenoller quercetin, resveratrol ve rutin ile modülasyon . Biochim Biophys Açta 1820 , 2052 – 2061 . CrossRef Google Scholar PubMedUngvari , Z , Sonntag , WE , de Cabo , R , vd . ( 2011 ) Resveratrol tarafından Mitokondriyal koruma . Egzersiz Sporu Sci Rev 39 , 128 – 132 . CrossRef Google Scholar PubMedCulpitt , SV , Rogers , DF , Fenwick , PS , vd . ( 2003 ) Kırmızı şarap özütü resveratrol ile KOAH’ta alveolar makrofajlar tarafından sitokin salınımının inhibisyonu . Thorax 58 , 942 – 946 . CrossRef Google ScholarBrown , VA , Patel , KR , Viskaduraki , M , vd . ( 2010 ) Sağlıklı gönüllülerde kanser kemopreventif ajan resveratrol ile ilgili doz çalışmasını tekrarlayın: güvenlik, farmakokinetik ve insülin benzeri büyüme faktörü ekseni üzerindeki etki . Cancer Res 70 , 9003 – 9011 . Google Scholar PubMedSingh , CK , Ndiaye , MA ve Ahmad , N ( 2015 ) Resveratrol ve kanser: Klinik çeviri için zorluklar . Biochim Biophys Açta 1852 , 1178 – 1185 . CrossRef Google Scholar PubMedPatel , KR , Brown , VA , Jones , DJ , vd . ( 2010 ) Kolorektal kanser hastalarında resveratrol ve metabolitlerinin klinik farmakolojisi . Cancer Res 70 , 7392 – 7399 . CrossRef Google Scholar PubMedChachay , VS , Kirkpatrick , CM , Hickman , IJ , vd . ( 2011 ) Resveratrol – sağlıklı bir diyetin yerini alacak haplar mı? Br J Clin Pharmacol 72 , 27 – 38 . CrossRef Google Scholar PubMedMartín , AR , Villegas , I , La Casa , C , vd . ( 2004 ) Üzümlerde bulunan bir polifenol olan Resveratrol, farelerde erken kolonik iltihaplanma sırasında oksidatif hasarı bastırır ve apoptozu uyarır . Biochem Pharmacol 67 , 1399 – 1410 . Google Scholar PubMedAbdallah , DM & Ismael , NR ( 2011 ) Resveratrol, adezyon moleküllerini ortadan kaldırır ve sıçanlarda TNBS’nin neden olduğu ülseratif kolite karşı korur . Can J Physiol Pharmacol 89 , 811 – 818 . Google Scholar PubMedYıldız , G , Yıldız , Y , Ulutas , PA , vd . ( 2015 ) Resveratrol ön tedavisi, sıçanlarda TNBS kolitini iyileştirir . Son Pat Endocr Metab Immune Drug Discov 9 , 134 – 140 . CrossRef Google Scholar PubMedLarrosa , M , Yañéz-Gascón , MJ , Selma , MV , vd . ( 2009 ) Düşük doz diyet resveratrolün, DSS kaynaklı kolit sıçan modelinde kolon mikrobiyotası, iltihaplanma ve doku hasarı üzerindeki etkisi . J Agric Food Chem 57 , 2211 – 2220 . CrossRef Google ScholarYao , J , Wang , JY , Liu , L , vd . ( 2010 ) Resveratrolün DSS kaynaklı ülseratif kolitli fareler üzerindeki antioksidan etkileri . Arch Med Res 41 , 288 – 294 . Google Scholar PubMedSánchez-Fidalgo , S , Cárdeno , A , Villegas , I , vd . ( 2010 ) Resveratrolün diyet takviyesi, farelerde kronik kolonik inflamasyonu hafifletir . Eur J Pharmacol 633 , 78 – 84 . CrossRef Google Scholar PubMedYoun , J , Lee , JS , Na , HK , ve diğerleri . ( 2009 ) Resveratrol ve piceatannol, dekstran sülfat sodyum ile indüklenen fare kolitinde iNOS ekspresyonunu ve NF-κB aktivasyonunu inhibe eder . Nutr Cancer 61 , 847 – 854 . CrossRef Google Scholar PubMedWagnerova , A , Babickova , J , Liptak , R , vd . ( 2017 ) Resveratrolün farelerde DSS kaynaklı kolit üzerindeki etkisindeki cinsiyet farklılıkları . Gastroenterol Res Pract 2017 , 8051870 . Google Scholar PubMedFreour , T , Jarry , A , Bach-Ngohou , K , vd . ( 2009 ) TACE inhibisyonu, TNF-α-aracılı kolonik epitelyal bariyer bozulmasını güçlendirir . Int J Mol Med 23 , 41 – 48 . Google Scholar PubMedSharma , M , Mohapatra , J , Wagh , A , vd . ( 2014 ) Kolon iltihabında TACE’nin rolü: SIRT-1 aktivasyonu yoluyla yeni bir düzenleme mekanizması . Sitokin 66 , 30 – 39 . CrossRef Google Scholar PubMedKühn , R , Löhler , J , Rennick , D , ve ark . ( 1993 ) Interleukin-10’dan yoksun fareler kronik enterokolit geliştirir . Celi 75 , 263 – 274 . Google Scholar PubMedSingh , UP , Singh , NP , Singh , B , vd . ( 2012 ) IL-10 – / – farelerde CXCR3 + T hücrelerinin azalmasında ve kronik kolitin iyileştirilmesinde resveratrol kaynaklı CD11b + Gr-1 + miyeloid türevi baskılayıcı hücrelerin (MDSC’ler) rolü . Brain Behav Immun 26 , 72 – 82 . CrossRef Google ScholarHaile , LA , von Wasielewski , R , Gamrekelashvili , J , vd . ( 2008 ) İnflamatuvar bağırsak hastalığında miyeloid türevi baskılayıcı hücreler: yeni bir immünoregülatör yol . Gastroenteroloji 135 , 871 – 881 . CrossRef Google Scholar PubMedYao , J , Wei , C , Wang , JY , vd . ( 2015 ) Resveratrolün farelerde Treg / Th17 sinyali ve ülseratif kolit tedavisi üzerindeki etkisi . Dünya J Gastroenterol 21 , 6572 – 6581 . Google Scholar PubMedBereswill , S , Muñoz , M , Fischer , A , vd . ( 2010 ) Akut ince bağırsak iltihabında resveratrol, kurkumin ve simvastatinin anti-inflamatuar etkileri . PLoS One 5 , e15099 . CrossRef Google Scholar PubMedSingh , UP , Singh , NP , Singh , B , vd . ( 2010 ) Resveratrol ( trans -3,5,4ʹ-trihidroksistilben), dekstran sülfat sodyum kaynaklı koliti ortadan kaldırmak için sessiz çiftleşme tipi bilgi düzenleme-1’i indükler ve nükleer transkripsiyon faktörü-B aktivasyonunu aşağı doğru düzenler . J Pharmacol Exp Ther 332 , 829 – 839 . CrossRef Google Scholar PubMedRahal , K , Schmiedlin-Ren , P , Adler , J , vd . ( 2012 ) Resveratrol, Crohn hastalığının peptidoglikan-polisakkarit sıçan modelinde antiinflamatuar ve antifibrotik etkilere sahiptir . Inflamm Barsak Dis 18 , 613 – 623 . CrossRef Google Scholar PubMedArslan , A , Özçiçek , F , Keskin Çimen , F , vd . ( 2015 ) Resveratrolün sıçanların ince bağırsak dokularında metotreksata bağlı oksidatif strese karşı koruyucu etkisi . Int J Clin Exp Med 8 , 10491 – 10500 . Google Scholar PubMedLarrosa , M , Tomé-Carneiro , J , Yáñez-Gascón , MJ , vd . ( 2010 ) Resveratrol ön ilaçları ile önleyici oral tedavi, kemirgenlerde kolon inflamasyonunu büyük ölçüde azaltır . J Med Chem 53 , 7365, – 7376 . Google Scholar PubMedAbdin , AA ( 2013 ) Sıçanlarda deneysel ülseratif kolit tedavisinde resveratrolün kolona özgü dağıtım formülü ile sfingosin kinaz 1 (SphK1) ve apoptozu hedefleme . Eur J Pharmacol 718 , 145 – 153 . CrossRef Google Scholar PubMedAltamemi , I , Murphy , EA , Catroppo , JF , vd . ( 2014 ) Apc Min / + farelerde kolit ile ilişkili tümörijenezin resveratrol aracılı hafifletilmesinde mikroRNA’ların rolü. J Pharmacol Exp Ther 350 , 99 – 109 . CrossRef Google Scholar PubMedCui , X , Jin , Y , Hofseth , AB , vd . ( 2010 ) Resveratrol, kolit ile ilişkili kolit ve kolon kanserini baskılar . Cancer Prev Res 3 , 549 – 559 . CrossRef Google Scholar PubMedSamsami-Kor , M , Daryani , NE , Asl , PR , vd . ( 2015 ) Ülseratif kolitli hastalarda resveratrolün anti-inflamatuar etkileri: randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir pilot çalışma . Arch Med Res 46 , 280 – 285 . CrossRef Google Scholar PubMedSamsamikor , M , Daryani , NE , Asl , PR , vd . ( 2016 ) Ülseratif kolitli hastalarda resveratrol takviyesi ve oksidatif / antioksidatif durum: randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir pilot çalışma . Arch Med Res 47 , 304 – 309 . Google Scholar PubMed