Uzmanlar, Ülseratif Kolit ve Crohn hastalığınden muzdarip hastaları içeren bir vaka serisini inceliyor.
Akut şiddetli ülseratif kolit (ÜK) veya şiddetli Crohn hastalığı (CD) olan yatarak tedavi gören hastaların tedavisinde yüksek doz upadasitinibin (Rinvoq) etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için tek merkezli bir vaka serisinde, birinci basamak IV kortikosteroidlerin başarısız olma riski yüksek olan hastalara, ortak bir karar verme sürecinde ve standartlaştırılmış bir yatan hasta protokolüne göre günde iki kez 30 mg yüksek yoğunluklu upadasitinib etiket dışı olarak sunulmuştur. Bu çalışmanın sonuçları yakın zamanda düzenlenen Sindirim Hastalıkları Haftasında (DDW) sunulmuştur.
Dört özel yuvarlak masa bölümünün bu üçüncüsünde MedPage Today, alanında uzman üç lideri bir araya getirdi – Houston’daki Baylor Tıp Fakültesi’nden moderatör Jason K. Hou’ya, Ann Arbor’daki Michigan Tıp Fakültesi’nden Shirley Cohen-Mekelburg ve New Haven, Connecticut’taki Yale Tıp Fakültesi’nden Jill Gaidos katıldı – bu çalışmanın sanal bir yuvarlak masa tartışması için.
Aşağıda konuşmalarının bir metni yer almaktadır:
Hou: Pekâlâ, bir sonraki özetimiz için Shirley, şiddetli inflamatuvar bağırsak hastalığı olan hastanede yatan hastalar için etiket dışı yüksek yoğunluklu upadacitinib’i tartışacak. Shirley?
Cohen-Mekelburg: Öncelikle bu bildirinin ortak yazarı olduğumu belirtmek isterim. Hastanede yatan inflamatuvar bağırsak hastalığı olan hastaları kontrol etmek, hastalar daha fazla sayıda biyolojik ilaca maruz kaldıkça ve hızlı etki başlangıcı olan ilaçlara ihtiyaç duydukça daha da zorlaşmaktadır. Yatan hasta ortamında infliksimab [Remicade] ve siklosporin ile tıbbi tedavi başarısızlıkları oldukça yüksektir. Bu nedenle burada, tek merkezimizin IV steroidlerin başarısız olma riski yüksek olan hastalar için günde iki kez 30 mg yüksek doz upadacitinib ile gerçek dünyadaki deneyimini rapor ediyoruz.
Bu çalışma bir vaka serisidir. Günde iki kez 30 mg upadacitinib alan 13 hastayı içermektedir. 13 hastanın onunda ülseratif kolit ve üçünde perianal tutulumlu Crohn hastalığı vardı. Bu hastalar oldukça ağır hastaydı ve çoğu ayakta tedavi ortamında uzun süreli steroid almaktaydı. Çoğunluğu geçmişte bağışıklık hedefli tedaviye de maruz kalmıştı. Ve özellikle, hastaların yarısından fazlası, sanırım %61,5’i upadacitinib yüksek doz indüksiyonundan sonra bağırsak ameliyatından kaçındı. C-reaktif protein [CRP] ve fekal kalprotektin ölçümlerinde de iyileşmeler gördük.
Yan etkilere gelince, bir hastada venöz tromboemboli oldu ve birkaç enfeksiyon gördük. Bir hastada COVID-19, bir hastada bakteriyemi, cerrahi sonrası bir enfeksiyon ve bir CMV [sitomegalovirüs] Nocardia enfeksiyonu vardı.
Ve çoğunlukla bu çalışma, hastaların hem CRP hem de fekal kalprotektin iyileşmeleri ile yüksek doz upadacitinib’e yanıt verdiğine dair bir konsept kanıtıdır.
Gaidos: Bunun harika bir çalışma olduğunu düşünüyorum ve FDA onayından önce Crohn hastalarını dahil ettiğiniz için sizi alkışlıyorum, ancak gerçekten sadece ileriyi düşünerek, dediğiniz gibi, steroidlere yanıt vermiyorlar, zaten infliximab kullanıyorlar, hastalarımızı koyabileceğimiz başka bir yatan hasta tedavi yöntemimiz yok. Bu yüzden steroidleri biraz uzatıp şansımızı deniyoruz ve sonunda onları TPN’ye [total parenteral beslenme] bağlıyoruz. Çünkü elimizde başka bir şey yok. Bu yüzden yeni deneyler, yeni araştırmalar görmek, bu tedavileri yatan hasta ortamında test etmek gerçekten güzel.
Merakımdan soruyorum, 45 mg’lık çift indüksiyon dozu yerine günde iki kez 30 mg kullanmaya karar vermenizin nedeni neydi?
Cohen-Mekelburg: Bu güzel bir soru. Sanırım bu karar birkaç faktöre dayanıyordu, ancak gerçekten de hastaların standart doza kıyasla tofacitinib TID [günde üç kez] dozunda daha iyi performans gösterdiği tofacitinib [Xeljanz] yatan hasta deneyimimizden bir ekstrapolasyondu. Ve bunun arkasındaki fikir, özellikle en şiddetli hastalığa sahip yatan hastalarda, daha istikrarlı bir seviyeye sahip olmanın faydalı olduğuydu. Sanırım bu karar da bu şekilde alındı.
Dikkat edilmesi gereken bir diğer husus da bunun steroidlere alternatif olarak upadacitinib olmadığıdır. Steroid kullanımıyla eşzamanlıydı. Bu da dikkate alınması gereken başka bir husus. Ve bana göre, ilerledikçe çok ilginç şeylerden biri ve bence JAK [Janus kinaz] inhibitörlerinin genel olarak bize iyi bir kaynak sağladığı bir şey, en iyi yaklaşımın ne olduğudur? Bu akut ortamda upadacitinib, Entyvio [vedolizumab] veya başka bir ilaç gibi farklı bir idame ajanına geçme fikriyle indüksiyon için steroid kullandığımız şekilde mi kullanılmalıdır? Yoksa bu, hastaları uzun vadeli tedavi hedefiyle upadacitinib’e başlattığımız tedavilerden biri mi?
Ve insanların bunu kullanmayı düşündükleri birçok farklı yol duydum. Bu yüzden ilginç olacağını düşünüyorum. Siz ne düşünüyorsunuz? Siz nasıl kullanıyorsunuz?
Gaidos: Bunu terapi olarak kullanıyorum çünkü işe yarıyorsa, neden işe yarayacağından %100 emin olmadığım başka bir şeyle değiştirmeye çalışayım ki? Bu yüzden bana mantıklı geliyor, eğer onları bu ilaca başlatırsam ve yanıt verirlerse, o zaman onları bu ilaca devam ettirmek isterim. Özellikle de birçok hasta infüzyona girmek ya da kendilerine enjeksiyon yapmak yerine her gün sadece bir hap almayı tercih ettiği için.
Ama aynı zamanda, doz stratejinize baktığımızda, tofacitinib’i 3 günlük bir tedavi olarak düşünüyoruz ve eğer yanıt vermezlerse, o zaman ondan vazgeçiyorsunuz. Ancak çalışmadaki hastaların çoğu yaklaşık bir hafta boyunca yüksek doz upadacitinib kullanmış gibi görünüyor. Yani bir tür – bilmiyorum, bir son noktanız var mıydı? Dışkı örneklerinin şu seviyeye ulaşmasını istiyoruz ve sonra işe yarayıp yaramayacağını anlayacağız mı diyordunuz?
Cohen-Mekelburg: Bence bu gerçekten bir kavram kanıtı (Uygulanabilirliği kanıtlamak) olduğu için, birçoğu protokolün gerçekleşirken yinelenmesiydi. Bir kısmı da klinik karar verme süreciydi. Hastalar daha iyi miydi? Hastaların tercihleri neydi? Bazı hastaların alternatif seçenekler yerine bunu tercih ettiğine inanıyorum. Yani gerçekten heterojen bir grup.
Hou: Bu çok heyecan verici, Shirley. Açıkçası JAK inhibitörleri bazı çalışmalarda gerçekten erken etki başlangıcı gösteriyor, başka çalışmalar da gördük.
Bence bu konuda ilginç olan bir şey var ve bunun konsept kanıtı olduğunu anlıyorum, kesin bir çalışma değil, ancak bu hastalarda ortalama steroid süresi 70 gündü. Büyük bir standart sapma, 100 gün. Yani ne kadar süre steroid kullandıklarına dair geniş bir hasta yelpazesi var. Ancak bu durum bana, bunların gerçek akut, şiddetli ÜK hastaları olmayabileceğini düşündürüyor. Bunlardan bazıları bir süredir gerçekten hasta olabilir ve bu hastaları nasıl tedavi edeceğimiz, nasıl yanıt vermelerini beklediğimiz biraz farklı olabilir. Bunun gerçekten temsili olduğunu düşünüyorsanız, bu akut yatan şiddetli ÜK hastaları hakkında ne düşündüğümüzü veya özellikle bu yüksek etiket dışı dozun kullanıldığı ortamda nüansın ne olabileceğini merak ediyorum.
Cohen-Mekelburg: Bu güzel bir soru. Bence bunlar açıkça çok kötü durumdaki hastalar. Diğer çalışmalarda da gördüğümüz gibi, uzun süreli steroid kullanımı ne yazık ki nadir değildir. Bu da steroid kullanımını azaltacak yeni tedavilere olan ihtiyacı ortaya koyuyor.
Yine, bunun bir kombinasyon olduğunu düşünüyorum. Gerçekten yüksek CRP olsun, biyolojik ilaçlarla önceki deneyimleri olsun, albüminleri olsun, çeşitli nedenlerle steroidleri tek başına başarısız olacağını düşündüğümüz hastalardı. Hasta bazında bir karar verildiğine ve bu durumda hastalarla gerçekten ortak bir karar verildiğine inanıyorum.
Jeff Berinstein ve Peter Higgins bu çalışmaya gerçekten öncülük ediyorlar. Ve bu özetten bu yana daha fazla sayıda hasta topladıklarını biliyorum. Ve umarım bu biraz daha fazla bilgi sağlayacak ve farklı hasta türleri için farklı yaklaşımlara bakmamıza olanak tanıyacaktır.
Hou: Sanırım konuşmak ya da tartışmak için bir soru daha var, UPA [upadacitinib] hem Crohn hem de UC için onaylandığına göre, günde iki kez, daha yüksek dozda indüksiyona karşı standart bir indüksiyon dozu denemek isterseniz, kapıdan gelen bir hastayı nasıl değerlendirirsiniz?
Cohen-Mekelburg: Bence bu harika bir soru. Bunun henüz gerçek bir cevabı var mı bilmiyorum. Bence bunun bir kısmı olasılıklar oyunuyla ilgili, değil mi? Mesela, eğer biri tüm net kriterlere sahip olarak gelirse, bu kişinin sadece steroidlerle başarılı olma şansının düşük olduğunu düşünürseniz, diyelim ki bir aydır yüksek doz steroid kullanan ve albümini düşük olan biri… Bu kişi ameliyat için hazır mı değil mi?
Gaidos: Bence bu aynı zamanda zamanlamayla da ilgili. Yani, standart dozla başlayabilir miyiz? Ve eğer yanıt vermezlerse, gerçekten hasta olanlar için hızlandırılmış bir dozlamaya geçip, sonunda standart dozlamaya geri dönmeyi planlayabilir miyiz? Ancak yine de, bu ilaçlar piyasaya çıktıkça ve onlarla biraz oynama ve hastalarımızın neye ihtiyacı olduğunu görme fırsatı buldukça, demek istediğim, açıkçası odadaki fil sigorta kapsamı ve gerçekte ne için ödeme alabileceğimizdir. Buradaki diğer nokta da bu, hastalarımızın çoğunda güçlendirmeyi optimize edebilmek.
Cohen-Mekelburg: Elbette. Demek istediğim, her şeyin riski ve faydaları vardır. Benim için, bazı hastalar için uzun vadeli idame düşünürken, ortaya çıkan engellerin doğurganlık çağındaki kadınlar olduğunu düşünüyorum. Hamile kalabilecek hastalarda upadacitinib konusunda rahat mıyız? Açıkçası, enfeksiyonlar ve özellikle zoster için gerçekten yüksek risk taşıyan kişiler.
Bana göre, bu tür nedenler, bir tür vaka bazında, birini indükleyip örneğin vedolizumab veya ustekinumab’a [Stelara] geçirip geçiremeyeceğinizi merak etmek için ortaya çıkan nedenlerdir. Ancak yine de, hızlı etki başlangıcına sahip bu ilaçların varlığının, yaklaşım hakkında düşünmek için gerçekten birçok ilginç fırsat sağladığını düşünüyorum.
Hou: Belki de siklosporin günleri geride kaldı.
İlginç olan bir şey daha var, bu konuda da bir yorum yaptınız, genellikle yüksek doz TNF [tümör nekroz faktörü] infliximab’ı düşündüğümüzde, yine herkes bunun için Michigan protokolünden alıntı yapıyor, albümin bu albüminin neden düşük yanıtın bir belirleyicisi olabileceği konusunda çok mantıklı. Ancak sanırım küçük moleküller için, yüksek doz kullanmak için bir neden olması o kadar mantıklı mı? Açıkçası proteine bağlanma konusunda aynı ölçüde endişelenmiyoruz, bağırsakta kaybetme konusunda o kadar endişelenmiyoruz.
Sanırım bu ilginç bir soru olacak. Bunun cevabının sende olmadığını biliyorum Shirley, ama sanki tüm perde arkası cevapları ve olacakları biliyormuşsun gibi soruları sana yöneltiyoruz.
Cohen-Mekelburg: Hakkını teslim etmek gerekirse, ben de bu çalışmanın yazarlarından biriydim ama bu çalışma aslında Peter Higgins ve Jeff Berinstein’ın eseri. Bu yüzden bu konu üzerinde gün be gün kafa yorduklarını biliyorum. Bu yüzden ilginç şeylerin geleceğini düşünüyorum.
Hou: Çok ilginç. Bu ilginç çalışmayı özetlemek gerekirse, tek merkezli, 13 hastalı, kavram kanıtı (Uygulanabilirliği kanıtlamak) niteliğindeki bu çalışma önemli kısıtlamalar içeriyor. Ancak bu konuşmadan da anlayabileceğiniz gibi, hastanede yatan bu çok hasta ÜK ve Crohn hastaları için sahip olduğumuz büyük klinik ihtiyacı vurgulayarak çok fazla klinik ilgi uyandırıyor.
Yine bazı sınırlamalar var. Bu hastalar muhtemelen bir süredir hastaydı ve bu hastaların çoğu uzun süredir steroid kullanıyordu. Ancak yine de bu popülasyonda oldukça önemli değişiklikler, CRP ve kalprotektinde bazı dramatik düşüşler vardı. Bu ortamda hangi hastalara standart dozda JAK inhibitörü başlanabileceği ve en azından burada kullanıldığı gibi etiket dışı daha yüksek bir dozun düşünülüp düşünülmeyeceği konusunda hala görülecek çok şey var.
Dolayısıyla, bu popülasyonda çok ilginç konuşmalar ve görülecek çok daha fazla heyecan var. Tartışma için teşekkür ederim.