İnflamatuar barsak hastalığı (İBH), idiyopatik, kronik, inflamatuar bir hastalıktır ve Crohn Hastalığı ve Ülseratif Kolitten oluşur. Bunlar viral, bakteriyel ve parazitik enfeksiyon, divertikülit, radyasyon enteriti veya koliti, ilaç veye toxine bağlı enterokolit veya intestinal vaskülit gibi etiyolojisi belli inflamatuar hastalıklardan farklıdır.CH ve ÜK genetik ve immunolojik özellikleri olan ve epidemiyolojik klinik ve terapotik özellikleri çok benzeyen olan iki hastalıktır.CH,ağızdan anüse kadar tüm GİS’i tutan fokal, asimetrik, transmural inflamasyonla karakterizedir. İleum ve sağ kolon en sık tutulur ancak GİS’in herhangi bir segmenti de hastalığa katılabilir.İnflamasyonun fokal,transmural inflamasyon olması ve GİS’i proksimalini tutmasıyla ÜK’den farklılık gösterir.Nonkazeöz granülom varlığı da ÜK’den ayrımına yardımcıdır ancak tanı için şart değildir.GİS’te belirgin tutulum olan bölgenin uzağında mikroskopik değişiklikler görülebilir.
ETİYOLOJİ
Genetik, biyokimyasal, immunolojik faktörler etiyolojide rol alır ancak kesin etiyopatogenez belli değildir.
İltihabi barsak hastalıklarında etiyolojik faktörler
İltihabi barsak hastalıkları (İBH), kalın barsağın kronik inflamasyonu ile seyreden, nedeni bilinmeyen, ancak toplumun ekonomik düzeyi iyi olan kesimin göreceli olarak daha fazla etkileyen hastalıklardır.Başlıca özellikleri, genetik yatkınlık, alevlenme-remisyon dönemleri, ekstraintestinal belirtiler ve uzun süreli hastalıkta görülen kanser riskidir.İBH’nın etyolojisi halen bilinmemekte ve bu nedenle bu hastalıklar sorusu cevabından fazla bir bilmece olmaya devam etmektedir. Ülseratif kolit (ÜK) ve Crohn hastalığı (CH) konularında yaklaşık 60 yıldır yürütülen epidemiyolojik araştırmaların getirdiği yol ayırımı şudur:
1) ÜK ve CH aynı hastalığın çeşitli faktörlerden etkilenen değişik tablolarıdır.
2) CH ve ÜK birbirine çok benzeyen, ortak risk faktörlerinin tetiklediği çok farklı bir hastalık gurubudur.
Son yıllarda yürütülen epidemiyolojik çalışmalar sayesinde kilometrelerce yol katedilmiştir. Bu çalışmaların çoğu hastalığın değişkenliğin nedenlerini araştırmaya yöneliktir. Ancak asıl yönlendirici ve toplum sağlığı açısından önem taşıyan çalışmalar, İBH’nın kişi, çevre ve zamana bağlı değişkenlerinin netleştirdiği çalışmalardır. Her iki hastalık her iki cinsten genç erişkinde ve Kuzey Avrupada’da Güney’e oranla , Batı’da Doğu’ya oranla, Askanazi musevilerinde diğerlerine oranla beyaz ırkta siyah ırka oranla daha sık görülmektedir. Tüm çalışmaların ortak böleni ise, bu hastalıkların genetik olarak duyarlı kişide değişik antijenler ya da çevresel faktörlere maruz kalma ile gelişebileceği, alevlenme ve remisyonların da bu faktörlerle ilişkisi olabileceği
konusudur.
İBH’dan sorumlu faktörler tam olarak bilinmemekle birlikte Tablo 1’deki başlıklar altında toplanabilirler. İBH’da genetik yatkınlığa ait kanıtlar, kuşkusuz diğer etyolojik faktörlerden daha iyi konumdadır.İBH olan hastalarda ailevi tutulum eskiden beri bilinen bir olgudur. Klinik ve epidemiyolojik çalışmalar da bunu destekler niteliktedir.
Genetik faktörler; İBH’da genetik yatkınlık varsayımını destekleyen veriler, hastalığın aile içi dağılımı, ikizlerde görülmesi, eşlerde az rastlanması, değişik ırk gruplarındaki prevalansı ve bazı doğumsal ve genetik hastalıklarla birlikte görülmesidir.(Turner sendromu, Hermansky-Pudlak sendromu, glikojen depo hastalıkları).
Bugünkü bilgilerimizle varılan sonuç, İBH’da hem hastalıklar arası(CH-ÜK), hem de hastalıkların kendi içinde genetik heterojenite bulunduğudur. Ancak, hastalıkla ilgili genlerin tanımlanması ve bu genlerdeki değişikliklerin belirlenmesi ile genetik olarak risk altında olan gruplar ortaya konabilir.Genetik heterojenite teorisine göre, İBH tek bir barsak hastalığı değil, etyolojik ve genetik olarak birbiri ile ilişkili olan ancak benzer klinik tablo ile kendini gösteren hastalıklar topluluğudur.Genetik yatkınlık varsayılımını incelemede kullanılan yöntemler, aile çalışmaları, subklinik göstergeler ve genetik göstergelerdir.
İBH’DE ETİYOLOJİK FAKTÖRLER
A -GENETİK FAKTÖRLER
Aile içi dağılım
İkizlerde sık görülmesi
Çiftlerde nadir görülmesi
Etnik gruplarda dağılım
B -ÇEVRESEL FAKTÖRLER
İklim
Toksinler- İlaçlar
Besinler
Sigara
Bakteriyel-Viral Ajanlar
Psikolojik faktörler
I) Aile Çalışmaları; İBH’da ailesel kümelenme dramatik boyutlardadır. İBH hastalarının yakınlarında, bu hastalıklara yakalanma sıklığı normal populasyona göre artmıştır. Genel anlamda ÜK’li hastalarının 1.dereceden akrabalarının %5.2’sında ve CH’larının 1. dereceden akrabalarının ise %1.6’sında İBH’ya rastlanmaktadır. Ayrıca ikizlerde normal popülasyona oranla İBH’ya yakalanma riski 30 kat daha fazladır. Tek yumarta ikizlerinde çift yumurta ikizlerine kıyasla bu insidans daha da belirgindir. ÜK’li hastaların 1.dereceden akrabalarında CH’na yakalanma riski akraba olmayanlara göre 10 kat artmıştır. Tek bir genin bozukluğuyla kendini gösteren Mendel modeli burada geçerli değildir. Segregasyon incelemesi adı verilen matematiksel genetik analiz yöntemleri kullanarak CH’da inkomplet penetranslı bir resesif gen gösterilmiştir. ÜK için de dominant majör bir gen bulunduğu öne sürülmüş ise de, bu ancak küçük bir alt grup için geçerli olabilir.6. kromozomun kısa bacağındaki genler CH ve ÜK arasındaki farklılıktan sorumlu olabilirler.
II) Subklinik Göstergeler: Subklinik göstergeler tam bir genotipin belirlenmediği durumlarda anormal genotipin saptlanmasına yardımcı olan göstergelerdir. Ancak bu göstergelerin bulunması mutlaka hastalığın ortaya çıkacağını göstermez. Böyle bir anormaliğin saptanması ya hastalığa genetik yatkınlığı gösterir ya da erken dönemde saptanacak ve belkide hiç ilerlemeyecek bir hastalığın subklinik döneminin belirlenmesinde yarar sağlıyabilir. Subklinik gösterge olarak en iyi bilinenler, ÜK’de perinükleer antinötrofilsitoplazmik antikorlar (p-ANCA), CH’nda ise intestinal geçirgenliktir. P-ANCA’nın önemli bir özelliği aile bireylerinden de saptlanması ve HLA Class-II genleri ile beraberlik göstermesidir.
a) İntestinal permeabilite; Barsak mukozası barsak lümenindeki eksojen ve endojen antijenler, bakteri yıkım ürünleri, endotoksin ve proteolitik, hidrolitik enzimlere karşı bir bariyer rolü oynar. Barsağın bu savunma özelliğine geçirgenlik denilir. Geçirgenliğin üç majör komponenti; süperfisiyel mukus tabakası, yüzey epiteli (epitelin fırçamsı kenarı ve paraselluler tight junction yolu) ve immünolojik faktörlerdir. 5-6 A’dan büyük moleküller fırçamsı kenarı geçemeyip paraselüler yolu kullanırlar. Barsağın geçirgenlik derecesi, marker olarak kullanılan moleküllerin barsaktan emilerek kana geçmesi ya da damar yolu ile verilen makromoleküllerin barsak lümenindeki düzeyinin saptanması ile belirlenebilir. Rutin kullanılan permeabilite ölçütleri tight junction ve paraselüler geçiş yolunu değerlendirirler, ancak fırçamsı kenarı değerlendiremezler. En sık kullanılan küçük problar Polyetilen Glikol 400 (PEG 400) ve mannitoldür. Orta boy prob Rannoz, büyük problar ise, Laktüloz ve Cr 51 EDTA’dir. Bunlar oral yolla verildiğinde parasellüler yoldan emilip böbrek yolu ile atılırlar ve bu sayede intestinal geçirgenlik derecesi ölçülebilir. CH’da Laktuloz ve Cr 51 EDTA ile yapılan incelemelerde intestinal geçirgenliğin arttığı saptanmıştır. PEG’le ise sonuçlar çelişkilidir. CH’ndaki bu geçirgenlik artışının primer genetik bir defekt mi, yoksa inflamasyona bir yanıt mı olduğu iyi bilinmemektedir. CH olanların 1.derecede yakınlarının %10’nunda geçirgenlik artışı saptlanmıştır. Bu genetik defekt sonucu lümendeki antijenlerin epiteli geçerek mukozaya ulaşmaları mümkün olmakta ve böylece inflamatuar reaksiyon başlamaktadır. Ancak tek sorumlu faktör geçirgenlik değildir. Normal antijene anormal immun yanıt, ya da patojen antijene anormal yanıt inflamatuar olayı başlatabilir.
b) P-ANCA; Subklinik göstergelerden bir diğeri de p-ANCA’dır. Nötrofil ve monositlerdeki granüllere karşı bir antikor olan p-ANCA’da hedef antijen iyi bilinmemekte ve bu nedenle X ANCA adı verilmektedir. Ülseratif kolit ve p-ANCA beraberliği birçok çalışmada %50-80 arasında bulunmuştur. CH’ında bu birliktelik %2-20 ve primer sklerozan kolanjit ile birlikte olan ÜK’de ise %60 olarak bulunmuştur. P-ANCA titresi ile hastalığın aktivitesi arasındaki ilişki olduğu ileri sürülmüş ise de daha sonraki çalışmalar bunu doğrulamamıştır. ÜK’li hastalarda kolektomiden sonra da p-ANCA pozitifliğinin devam etmesi de bunun kanıtıdır.
Bugünkü bilgilerimize göre p-ANCA’nın hastalığın patogenezinde doğrudan etkisi yoktur.Ancak p-ANCA hastalığın immünolojik kökenini açıklamak ve aile bireylerinin taramak için ayrı bir göstergedir. Genetik yatkınlığı ortaya koyar. HLA grupları ile de ilişkisi vardır.
III) Genetik göstergeler; Altıncı ve yedinci kromozonlar İBH’ya yatkınlık açısından önem taşımaktadır. İBH ile HLA antijenleri, kompleman, T hücre reseptör genleri ve p-ANCA arasında ilişki saptanmıştır.Yapılan çalışmalarda ÜK ile HLA-DR2 arasında önemli bir beraberlik saptlanmıştır. HLA-DR4 ile de negatif korelasyon bildirilmiştir. P-ANCA pozitif ÜK’li hastalarda RD-2 sıklığı, p-ANCA negatiflerinden fazla bulunmuştur (%44 karşı %22). P-ANCA negatif ÜK’de ise HLA-DR4 sıklığı artmıştır. Tüm bu sonuçlar, ÜK’deki genetik heterojenitenin kanıtlarıdır. CH’da HLA-DR1, HLA-DR5 ikilisi saptanmıştır. Yine bu hastalarda HLA-DR4 sık bulunmaktadır. P-ANCA negatif ÜK’li hastaların HLA genotipi, CH ile ortak özellikler göstermektedir.P-ANCA negatif ÜK’liler CH ve ÜK arasındaki overlaptan sorumlu olabilirler. Bugün için İBH çalışmalarında, HLA antijenleri ile hasta ve sağlam ayrımı yapacak kadar bilgi birikimine sahip değiliz. Belki de bu haplotiplerin alt allellerine bakmak yararlı olabilecektir. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalında yapılan çalışmada, ÜK’ile birlikte p-ANCA pozitifliği %41, CH ile ise %11 olarak bulunmuştur. Buna karşılık kontrol grubunda hiç p-ANCA saptlanmamıştır. Ayrıca Ük grubunda HLA-DR2 sıklığı kontrollore göre artmış bulunmuştur. HLA allelleri dağılımına bakıldığında ise, p-ANCA negatif ÜK’de HLA-DRB1 1502 alleli sıklığı anlamlı olan fazla bulunmuştur.
İBH’de genetik göstergeler
HLA antijenleri
Kompleman allotipleri
T hücresi beta resaptör genleri
Nötrofil antikorları
İntestinal permeabilite
Mukus glikoproteinler
Kompleman allotipleri; Komplemanın bileşenlerini kodlayan gen lokusu HLA kompleksine çok yakındır. C3’ün iki aleli C3F ve C3S’tir. C3F aleli CH’da kontrole göre artmıştır,ÜK’de ise farksız bulunmuştur. CH’da incebarsakta komplemen bileşenlerinin lokal yapımı söz konusudur.
İBH’de Genetik Yatkınlığı Destekleyen
Yandaş Hastalıklar
Ankilozan spondilit
Psöriazis
Atopi ve egzema
Çölyak hastalığı
Otoimmun hemolitik anemi
Primer sklerozan kolanjit
T hücre antijen reseptörü; T hücreleri, antijen T hücresi reseptör antijeni aracılığı ile tanırlar. Bu molekülün alfa ve beta genleri vardır. Bunları kodlayan genler 7. kromozomdadır. ÜK’de T hücre beta reseptör geninde anormallik saptlanmıştır. Diğer taraftan ankilozan spondilit, psöriazis, atopi, egzema, çölyak hastalığı, multipl skleroz, otoimmun hemolitik anemi ve primer sklerozan kolanjit gibi hastalıkların İBH ile birlikte olması da genetik yatkınlık teorisini destekleyen diğer faktörlerdir.
Mukus glikoproteinleri; Normal barsak fonksiyonlarında musin glikoproteinlerinin yüzeyi kaygan hale getirme ve mikroflora ile temas yüzeyi oluşturma gibi önemli rolleri vardır. Musin glikoproteinindeki yapısal değişiklikler İBH’da barsak duvarının bakterilere karşı olan direncini azaltmaktadır.
Sigara ve Ülseratif Kolit; Sigara içenlerde ÜK’e yakalanma olasılığı azdır. Sigarayı bırakanlarda ise hastalık alevlenebilir. Bu olay sigara içiminin süresi ve miktarı ile de ilişkilidir. Örneğin hiç sigara içmeyen Hint’liler ve Mormon’larda ÜK sıktır.ÜK’de sigara içmeyenlerde risk en fazladır. İçilen sigara sayısının artışı ile orantılı olarak ÜK riski azalır. Sigara içerken bırakanlarda risk daha fazladır. CH ise tam tersi söz konusudur, yani sigara kullanımı CH’nın sıklığını artırır ve sigarayı bırakanlarada 4 yıl sonra hastalık riskinin azaldığı saptlanmıştır. Sigarayı bırakanlarda ÜK riskini artmasının bu kişilerde şeker tüketiminin artmasına bağlı olabileceği ileri sürülmüş ise de bu daha çok CH için geçerlidir. Ülseratif kolitli hastaların 40/mg gün nikotin içeren sakız çiğnemelerinin, hastalığın remisyona girmesinde etkili olduğu saptanmıştır. Nikotinin bu etkisi, kolondaki mukus yapımını değiştirmesine veya kolonik kan akımını arttırmasına bağlı olabilir.
Diğer faktörler; 1950’li yıllarda İBH olan kişilerde özel bir kişilik tipi olduğu ileri sürülmüş hatta bu kişiler psikiyatrik tedavi görmüşlerdir. Ancak daha sonra yapılan çalışmalar psikoterapinin hastalığın seyrine bir etkisinin olmadığını göstermiştir.Oral kontraseptif kullanımının İBH sıklığını arttırdığı ileri sürülmüş ise de böyle bir ilişkinin varlığı gösterilmemiştir. Hastalığın belli bir mevsimsel özellik gösterdiğine dair de kanıt yoktur.İBH’nda diyet konusu tam açıklığa kavuşmamıştır. Bir çalışmada, anne sütü almamış çoçuklarda hayatın daha ileri dönemlerinde ÜK’e yakalanma riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu bebeklerin daha erken çağda inek sütü ile beslenmiş olmaları da buna neden olarak gösterilmiştir. Yine ÜK’li hastalarda akut dönemde defektif ince barsak fonksiyonları ile birlikte laktoz intoleransının geliştiği ve dışkıda laktik asid konsantrasyonlarının arttığı saptanmış ve alevlenmeler esnasında sütsüz diyetin faydalı olabileceği öne sürülmüştür. İBH profesyoneller ve bürokratlarda daha sıktır. Ancak yine de herhangi bir mesleğin kesin risk oluşturduğu saptlanmamıştır.
Enfeksiyonlar;Kronik enfeksiyon hastalığına benzerliği nedeni ile İBH’da enfeksiyöz etyoloji ileri sürülmüştür. Bakteriler doğrudan doğruya veya toksik faktörler, enzimler salgılayarak ya da sitokinler aracılığı ile etki edebilirler.Lokal antikor oluşumuna yol açarak yada kompleman ile reaksiyona girerek iltihabı başlatırlar. İBH’da goblet hücre azalması mukozanın mikroorganizmalara karşı savunmasının bozar. Temastan sonra bakteri kolonize olur ve çoğalarak alttaki dokuyu invaze eder. Normalde immunolojik mekanizmalar ve bu olayı engellerler. Ancak İBH’da bu mekanizma primer veya sekonder olarak bozulmuştur. ÜK ve basilli dizanteri arasında ilişki kurmuş ve %7 vakada dışkıda Shigella üretmiştir. Yine E. Coli suşları, Campylobacter, Yersinia ve Salmonella da saptanmıştır. Bu etkenler daha çok hastalığın alevlenmelerinde rol oynayabilirler. Mycobacteriumlar özellikle CH’nda en ilgi çeken ajanlar olmuşlardır. Mycobacterium paratuberculosum CH’larının barsaklarında izole edilmiştir. Mycobacteriımun varlığı barsak lümenindeki kontaminasyona bağlı olabilir. Ancak CH’larında Mycobacteriumun DNA sekansları da gösterilmiştir ve antimikobakteriyal ilaçlarla iyi sonuçlar alınmıştır. Yine de uzun dönemlerde tedavi başarısız kalmıştır. Anearob bakteriler, E.Histolitica gibi parazitler ve virüsler de etki olabilirler. Belki de barsakta hasar yapan ama sonra kültürde üretilemeyen bir bakteriyel ajanın varlığı söz konusu olabilir.
EPİDEMİYOLOJİ
Crohn hastalığı tüm yaşlarda görülür ancak 2 ve 3. dekatlarda pik yapar. Son 20 yılda insidansı artmıştır. (5/100.000)
Epidemiyolojik özellikler
– Beyazlarda zencilerden daha sıktır.
– En sık 15-30 yaşları arasında görülür.
– Aile birikimi : %25-40
– İkizlerde konkordas
– Sigara içenlerde az
PATOLOJİ
Tüm Gis tutulabilir. ÜK’nin tersine makroskopik hastalığın uzağında sıklıkla mikroskopik değişiklikler tespit edilir. Fokal değişiklikler ve segmental rezeksiyon sonrası rekürrens görülmesi tüm GİS’in tutulduğunu göstermektedir. En sık makroskopik hastalık distal ileum ve sağ kolondadır(ileokolit).Yaygın kolon tutulumu hastaların %20’sinde görülür (Crohn koliti veya granülomatöz kolit) ve hastaların %15-20’sinde gros hastalık ince barsaklara sınırlanmıştır. (ileitis veya regional enterisit) Hastaların %10’nundan azında mide ve duedonum tutulumu vardır. Derin anal fissür, anal fistül ve hemoroidal skintag gibi anal tutulum çok sıktır, mukoza tutulumu devamlıdır. Nadiren deri veya ürogenital mukozada ÜK’dan ayrılamayan lezyonlara rastlanır.En erken bulgu aftoid ülserdir. Bu ülserler linear tarzda yayılır ve sıklıkla normal mukozayı bölerek “kaldırım taşı” görüntüsü oluşturur veya barsak duvarının derin katlarına ilerleyerek fissür veya fistüleri meydana getirir. İnflamatuar değişiklikler tipik olarak, transmuraldir ve barsak duvarının kalınlaşmasına ve lümen daralmasına sebep olur. İyileşme döneminde, akut inflamasyonun yerini fibrotik değişiklikler alır ve striktür gelişir.Gross incelemede,kalın,sosis-şekilli hipermik,lenfoid hiperplazili barsak görülür. Kriptler içindeki akut ve kronik inflamatuar hücreler kript abseleri oluşturur. Tüm katmanlarda nonkazeöz granülom oluşturan histrosit agregasyonları vardır. Bunlar karakteristiktir ve biyopsilerde %20 hastada görülmesine rağmen rezeksiyon materyellerinin %50’sinde tespit edilmiştir. Granülom varlığı Crohn hastalığını destekler %20 hastada patolojik bulgular ÜK’den ayırt edilemez.
Yerleşim
Oral kavite: %6-20
Özofagus, mide, duodenum: nadir
Sadece incebarsak: %30-43
İncebarsak ve kalınbarsak: %31-60
Sadece kalınbarsak: %20-35
Apendiks: %10
İzole anorektal hastalık: %3-6
Periaanal bölge: %43-94
PATOGENEZ
Hastalığı başlatan ve tetikleyen olaylar; Hastalığı başlatan olaylar çok değişken ve nonspesifiktir. İnfeksiyon ajanlar ve luminal toksinler genetik olarak hassas bir konakçıda mukozal bariyeri geçerek inflamasyonu başlatırlar. Enterik patojenler, viral enfeksiyonlar,parazit infeksiyonları ve sepsis İBH’nı alevlendirebilir. Hastalığı alevlenen kişilerde yapılan serolojik çalışmalarda, dokümante edilen viral yada bakteriyel infeksiyon oranı %25 olarak bulunmuştur. NSAİD, toksik gıda katkıları, sigara ve antibotikler de barsak florasını değiştirerek alevlenmelere yol açarlar. 1940-1980 yılları arasında CH’nda görülen artış, çevresel faktörlerin yanısıra NSAİD’lere bağlanmıştır.
Hastalığın devamı sağlayan faktörler; Barsak lümeninde çok sayıda canlı bakteri, toksik bakteriyel bileşenler, antijenler vardır ve bunlar intestinal inflamasyonu başlatır ve devam ettirirler. Emilen antijenler ile barsaktaki iltihabi hücreler uyarılarak bunlardan, sitokinler, araşidonik asid metabolitleri, proteazlar, nitrik oksit ve toksik oksijen radikalleri sekrete edilirler. Bu immun uyarı, daha sonra süregelen bir inflamasyona yol açar ve genetik olarak duyarlı bir kişide, inflamatuar cevaba karşı koyamayan organizmada kronik kolit oluşur. Deneysel çalışmalarda inflamasyonu yaratan bakteri ürünleri arasında FMLP, endotoksin, hücre duvarı, polimer peptidoglikan-polisakkaridi sayılabilir. Bunlar sitokinler, eikosanoidler, oksijen metabolitlerini, nitrik oksidi ve fagositik hücrelerden proteaz salınımını uyarırlar. Ayrıca kompleman, kinin-kallikrein kaskadı aktive olur. Bakteri yada gıda bileşenleri antibiyotikler veya eliminasyon diyetleri ile azaltıldığında hastalığın iyiye gitmesi bunun bir kanıtıdır. CH’nda antibiyotikler ve metronidazolden yarar sağlanırken ÜK’de bu konu tartışmalıdır.
İmmunoregülatuar anormallikler; Toksik maddeler duvarı geçtikten sonra genetik faktörler devreye girer. İmmunoregülatuar lenfositler ve makrofajların aktivitesini etkileyen luminal uyarıya karşı, iltihabi cevabın amplifikasyon yada supresyon ile sonlanmasını sağlıyan faktörler genetik faktörlerdir. Böylece hasarın olup olmayacağı, proinflamatuar ve kontrinflamatuar immunoregülatuar hücreler arasındaki dengeye bağlıdır. CH ve ÜK’de IL-1/IL-1 reseptör antagonisti ilişkisi bozulmuştur. IL-1 biyolojik etkilerini yok etmek için 50 kat daha fazla IL-1 reseptör antagonisti gerekmektedir. IL-1 ve IL-1RA aktive monosit ve makrofajlarda yapılır. CH’nda IL-1RA yapımındaki bozukluk genetik bir defekte bağlıdır.
İBH’da ayrıca epitele antijen prezentasyonu da bozulmuştur. Bu bozukluk bazı HLA-II haplotipleri ile ilişkilidir.Sonuç olarak T lenfosit alt gruplarında aberan aktivasyon oluşur.
CH’nda Th1 lenfositler selektif olarak aktive olurlar ve böylece IL2 ve IFN-gamma salınır. ÜK’de ise lenfosit sitokinleri artar (IL-4, IL-10). Ayrıca CH’nda IGg2 ve ÜK’de IGg1 artmıştır.
İnflamatuar cevabın amplifikasyonu; İnflamatuar cevabı amplifiye eden en önemli sitokinler makofajlardan salınan IL-1 , TNF-alfa ve Th1 lenfositlerden salınan IL-2 dir. IL-1 ve TNF-alfa diğer sitokinlerin, araidonik asit metabolitlerinin ve proteazların, makrofaj, PNL, fibroblast ve endotel hücrelerinden salımını sağlarlar, Il-1, IL-2 yapımını ve IL-1 reseptör ekspresyonunu arttırılır. IL-1 ve IL-2 reseptör konsantrasyonları dokuda artar.
İBH’da iltihabi cevabın amplifikasyonunu sağlıyan barsakta dolaşan immun hücrelerin çekilmesidir. IL-1, TNF-alfa ve INF-gamma nötrofil, monosit ve lenfositlerin damar duvarına yapışmasını ve damar duvarından migrasyonunu sağlayan adhesyon moleküllerinin salgılanmasına neden olurlar. İnflamatuar hücrelerin hasar alanına göç etmeleri ayrıca immun cevap sırasında salgılanan kemotaktik faktörler ile de hızlanır(TGF-beta, lökotrien B4, PAF, aktive kompleman parçaları ve FMLP gibi). Effektör hücrelerin aktive olması ile çözünebilir medyatörlerin salımı artar ve inflamatuar reaksiyon şiddetlenir.
Doku Hasarı; Aktive olmuş fagositik hücreler , lenfositler ve terminal kompleman fragmanları hücre nekrozuna yol açar. Matriks proteini hasar görür ve ödem gelişir. IFN-gamma epiteldeki tight juctionda hasar, villöz atrofi ve kript hiperplazisi yapar. LB-4, PAF ve bakteriyel ürünlerin uyarısı ile nötrofil ve makrofaj kaynaklı reaktif oksijen metabolitleri, protein, karbonhidrat, hiyaluronik asid ve müsini degrade eder ve lipid peroksidasyonu yaparlar. Oksijen metabolitlerinin damar duvarına direkt toksik etkisi vardır ve vasküler hasar özellikle CH’nda ön plandadır. Ayrıca makrofaj ve nötrofillerde yapılan nitrik oksid de (NO) doku hasarında önem taşır . Bakteri, LPS, PG-PS, IL1, TNF-alfa ve INF-gamma NO’yu indükler. NO ise mitokondri fonksiyonlarını durdurur. DNA sentezini inhibe eder. Diğer taraftan sitokinler ve transforming growth faktörler, mezankim hücresi proliferasyonunu ve kollajen sentezini arttırır, dolayısı ile fibrozise yol açar.
ÜK ve CH değişik nedenleri olan ve çeşitli antijen uyarılara farklı yanıt veren ancak benzer genetik yapıyı paylaşan hastalıklardır. Benzer doku hasarına karşı immuoregülasyon farklıdır. Enterik inflamasyon veya toksinler ile nonspesifik intestinal inflamasyon oluşur. Mukozal permeabilite artışı ile toksik bakteriyel ürünleri emilir ve lokal hasarı başlatır. Çoğu zaman bu hasar inflamatuar cevapla önlenir ve mukozal hasar iyileşir. Ancak genetik yatkınlığı olan kişilerde supresyon olmaz ve inflamatuar yanıt artar.İmmun yanıt aktive olur, sürekli lümen bileşenlerine maruz kalan mukozada olay süregenleşir, kronik inflamasyon, doku hasarı ve fibrozis oluşur.
Sonuç olarak İBH’ları bugün için sırlarına koruyan, ancak etyolojik faktörleri ve patojenitesi daha iyi tanınmadıkça tedavisi de daha akılcı bir zemine oturtulan, genetik-immun-enfeksiyöz faktörlerin tetiklediği hastalıklardır. Neden ÜK tüm barsağı CH belli segmentleri tutmaktadır, neden ÜK daha distal CH daha proksimalde gelişir, neden kanser gelişimi ÜK’de CH’na göre daha fazladır, CH’da perianal komplikasyonların, ÜK’den daha sık oluşunun gerçesi nedir? Tüm bu soruların cevabı 21. yüzyılda hekimleri çok meşgul edeceğe benzemektedir.
Klinik
Klinik bulgular tutulum yerine ve inflamasyonun yaygınlığına bağlıdır. Gastroduedonel CH peptik ülseri taklit eder ve bulantı, kusma epigastrik ağrı vardır. İnce barsak tutulumunda, abdominal kramplar, diare abdominal hassasiyet görülür. Ağrı ve hassasiyet transmunal inflamasyona bağlıdır.Transmural inflamasyonu fibrozis ve lümen darlığı yaprak obstriktif septomları oluşturur. (bulantı, kusma, ağrı, gaita miktarımın azalması). Muayenede kalın hassas bir barsak ansı abdominal ağrı,kramp, lokalize kitle tespit edilir, ağrı, rektal kanama ve diyare vardır.Kilo kaybı ÜK’den daha belirgindir.Bunun sebebi malabsorbsiyon ve postprandiyal semptomları azaltmak için az yiyecek tüketilmesidir. Ateş, gece terleme, halsizlik, artralji gibi sistemik bulgular sıktır.Kan kaybı, malabsorbsiyon, protein kaybettiren enteropati ve akut faz reaktanlarında yükseklik tespit edilir.Anemi demir kaybına, B12 veya Folat yetmezliğine bağlı olabilir. Malabsorbsiyon veya protein kaybettiren enteropati nedeniyle albumin ve total protein düşer. Elektrolit anormallikleri diyarenin ciddiyetini gösterir. Hipokalsemi varsa hipoalbuminemi, kalsiyum malabsorbisyonu veya vitamin D yetmezliliği araştırılmalıdır. İleal tutulum varsa yağda çözünen proteinlerin (A, D, E ve K) absorbsiyonu bozulur.
TANI
Klinik, endostopik veya histolojik olarak patognomonik bulgu yoktur. Bu nedenle tam bir klinik değerlendirme yapıldıktan sonra laboratuvar evalüvasyonuna geçilmelidir. Öncelikle intestinal inflamasyon gösterilmeli ve muhtemel diğer nedenler ayırt edilmelidir. Gaitada lökosit ve eritrösit tespit edilmesi önemlidir. Rektal kanama, diare, ateş, gece terlemesi, kilo kaybı, extraintestinal tutulum, anemi, hipoalbuminemi, sedim yüksekliği, CRP artışı, abdominal kitle ve hassasiyet, perianal hastalık varlığında tanı koymak nispeten kolaydır. Hastalığın aktivitesi ve derecesi mutlaka belirlenmelidir.
Endoskopi
Proktoskopik inceleme veya fileksibil sigmoidoskopi kolonik inflamasyonun varlığını gösterir. Aftoid ülser, linear veya ayrı ülserlerin yanında arada normal mukozanın gösterilmesi ve rektal tutulumun olmaması (rektal sparing) Crohn lehinedir. Kolonoskopi ile proksimal kolon ve terminal ileum tutulumu değerlendirilir. Semptomu olan hastalarda üst gastrointestinal endoskopi ile tanı konabilir.Endoskopik incelemelerde biyopsi de alınarak patolojik inceleme yapılır.
Radyoloji
Radyolojik incelemelerin başlıca amacı barsaktaki inflamasyona bağlı patolojik değişiklikleri ve bu değişikliklerin anatomik yaygınlığını gerçeğe en yakın haliyle ortaya koymaktır. Bugün, İBH’dan şüphelenilen veya İBH’ı olduğu bilinen olgularda temel tanı ve takip yöntemleri çift kontrast lavman ve endoskopidir. Her iki teknik de mukozal ayrıntı, anormal yüzey özellikleri ve barsak çapındaki değişiklikler hakkında önemli bilgileri vermektedir. Bu yöntemler, birbirini tamamlayıcıdır. Kolonoskopi ile erken mukozal değişiklikler daha net olarak ortaya konur. Çift kontrast lavman, İBH’a bağlı anatomik yapı bozukluklarını, derin ülserleri, fistülleri ve kolonoskop cihazının erişemediği bölgeler ile dar segmentlerin ötesinde bulunabilecek lezyonları göstermede daha yararlıdır. İBH’nın nedeni ne olursa olsun, radyolojik inceleme başlıca üç durumda istenir:
1. İlk radyolojik inceleme: kolitin varlığını doğrulamak, olası etyoloji hakkında fikir sahibi olmak ve hastalığın yaygınlığı ve şiddetini belirlemek amacıyla yapılır.Fakat çift kontrast lavman yöntemi, erken döneme ait belli belirsiz mukozal değişiklikleri göstermede teknik olarak çoğunlukla yetersiz kalır. Mukozal lezyonların yaygınlığı hakkında en kesin bilgiyi kolonoskopik biopsi verir. Çift kontrast lavman incelemesi normal olarak değerlendirilmiş olsa bile, bu durum, kolondaki inflamatuar değişikliklerin var olmadığını göstermez.
2. Akut atak sırasında yapılan inceleme: mukozal lezyonlarda zaman içindeki değişikliği değerlendirmek, toksik megakolon ve perforasyon gibi akut komplikasyonları ekarte etmek amaçlanır.
3. Kolitin tipine bağlı olarak uzun dönemde çıkabilecek komplikasyonları araştırmak için yapılan inceleme: ülseratif kolitte kanser riski ve Corhn hastalığında kronik fistül, striktür veya cerrahi tedaviyi takiben rekürrens riskini değerlendirmede radyolojik yöntemlerin önemli yeri vardır.
İBH’larının radyolojik incelenmesinde ilk adımı direkt karın grafileridir. Direkt karın grafileri rutin olarak ayakta veya sırt üstü yatarken elde olunur. Direkt grafilerin başlıca endikasyonları : perforasyon, obstrüksiyon, toksik megakolon, akut (iskemik) kolit ve absedir. Direkt karın grafilerinde, gastrointestinal kanaldaki havanın dağılımına,hava-sıvı düzeylerine, kolonun haustrasyon ve konturlarına, lümenin genişliğine,forme fekal rezidünün yaygınlığına ve intrakolonik hava ile sınırlanmış mukozal yüzeye dikkat edilmelidir. Kolonu normal olan bireylerde, çekum ve çıkan kolonda hemen her zaman mevcut olan değişken miktarda fekal rezidü bulunur. Normalde havanın barsak mukozasını sınırladığı yüzeyde barsak konturu düzgün, haustralar keskin ve kolon çapı maksimum 5.5 cm’dir.Toksik megakolonda, kolon çapı 5.5 cm’nin üzerindedir. İBH’larında direkt karın grafilerinde, duvar kalınlaşmış, sadece gaz içeren, lümeni daralmış ve konturu düzleşmiş tübüler kolon segmentleri görülebilir. Ülseratif kolit, Crohn hastalığı ve iskemik kolitte komplikasyon olarak perforasyonu takiben intraperitoneal serbest hava ve intramural hava saptanabilir. İskemik kolitte portal sistem içinde ve regtosigmoid yerleşimli Crohn kolitinde mesane içinde havaya rastlanabilir.
Kolonun temel radyolojik inceleme yöntemi olan baryumlu lavman, bugün yerini erken inflammatuvar değişiklikleri görüntülemede daha etkin olan çift kontrast (baryum+hava) incelemeye bırakmıştır. Gerek baryumlu lavman (tek kontrast) gerekse çift kontrast inceleme için barsakların çok iyi temizlenmesi gerekir. İnceleme öncesi laksatif verilmesi rahatsızlık duygusunu arttırdığı ve toksik megakolon gelişimini hızlandırdığı için akut atak geçiren hastaya hazırlıksız baryumlu lavman önerilmektedir. Bazı yazarlar, hazırlıksız baryumlu lavmanın da, hastanın akut semptomları yatıştıktan sonra yapılmasının daha uygun olacağı ve böylelikle şiddetli karın ağrısı ve yoğun kanlı ishali olan bir hastaya baryumlu lavman uygulanmasının getirdiği ek rahatsızlığın önlenebileceği görüşündedirler.Lavman yoluyla kontrast madde (baryum) verilmesi, direkt karın grafilerinde toksik megakolon ve perforasyon bulgusu saptnmış kolitli hastalarda kontrendikedir. Ayrıca, derin rektal biopsilerden sonraki 14 gün içinde de baryumlu lavman uygulanması (lümen dışına doğru sızıntıya neden olabilecek potansiyel perforasyon riski taşıdığından) sakıncalıdır. İBH’da çift kontrast inceleme ve bayrumlu lavmanla elde edilen radyogramların değerlendirilmesi sistematik olmalıdır. Değerlendirmede unutulmuş bir bölümün bırakılmaması için belirli bir sıra izlemek uygun olur.
1. Mukozal yüzey: Granüler, ülsere (ülserasyonlar: aftöz, longitüdinal, yüzeysel veya derin, yama tarzında veya birbirleriyle birleşmeye eğilimli)
2.Mukozal lezyonların konfigürasyonu: barsak boyunca devamlılığı, barsak duvarında asimetrik yerleşim, lezyonlar arasında kalan sağlam barsak segmentleri.
Tüm kolitler radyolojik bulgularına göre iki
spektrum içinde incelene bilir:
1-İdiopatik ülseratif kolit tipi kolitler:
İdiopatik ülseratif kolit
Şigellozis
Psödomembranöz enterokolit
Campylobacter koliti
2-Crohn tipi kolitler:
Crohn koliti
Amebiasis
İntestinal tüberküloz
Yersinia enterokoliti
İskemik kolit
İntestinal Behçet hastalığı
Lenfogranüloma venerum
Klamidia proktokoliti
3.Barsak duvarının konfigürasyonu: Haustralarda küntleşme veya silinme, psödödivertikül, striktür, postrektal aralığın genişlemesi, barsağın daralması veya kısalması, ileoçekal valv’de genişleme.Ultrasonografi (US) ve bilgisayarlı tomografi (BT) gibi kesit görüntüleme modelleri barsağın değerlendirilmesinde yeni bir boyut getirmiş ve önemli bir diagnostik perspektif sağlanmıştır. Kolon duvarının tabakalarının organize halini koruması ve fibrozisin duvarı tüm katlarıyla etkilememesi ülseratif koliti Crohn kolitinden ayıran önemli BT ve US bulgusudur. Özellikle BT, inflamasyonun tarnsmural yaygınlığı ve intestinal segmentleri değerlendirmede çok yararlıdır. BT ve US, İBH’nın intraperitoneal ve ekstaintestinal koplikasyonlarını göstermede temel tanı yöntemlerini tamamlayıcı olarak karşımıza çıkmaktadır. BT’de İBH’nın esas bulguları olan barsak duvarında kalınlaşma ve mural komponentlerde distorsiyonun gösterilmesi için barsak luplarının opak madde ile iyice genişlemesi gerekir. Opasifiye olmayan barsak lupları potansiyel hata kaynakları olup abse, kitle ya da büyümüş lenf nodları gibi lezyonlarla karıştırılabilir. BT kesitlerinde, İBH’a ait aşağıdaki bulguları ve İBH ile beraber görülebilecek komplikasyonları aramak önemlidir:
(1) Barsak duvarının kalınlığı, homojenitesi ve kontrastlanması. Barsak duvarının kalınlığı normalde 3-5 mm’dir. 5mm üzeri şüpheli, 10 mm özeri patalojik olarak kabul edilmelidir. (2) mezenteri, perirektal, retroperitoneal ve omental yağ dokusunun dansitesi ve homojenitesi, (3) lenf bezlerinin sayısı ve boyutu, (4) barsak lümeni dışında kontrast birikimi, abse, fistül ve sinüs traktları, (5) mezenterik ve perivisseral kitleler, (6) akut evrede asit, (7) presakral (postrektal) bölge, (8) safra kesesi ve karaciğer patolojileri: safra kesesi taşı,koledok taşı, sklerozan kolanjit, steatoz, (9) pankreatit, (10) hidronefroz ve üriner taşı, (11) sakroileit ve spinal ligament kalsifikasyonu, (12) osteomiyelit ve (13) femur başlarında avasküler nekroz
.
Kolon inflamatuar hastalıkları için US’nin tanısal değeri sınırlıdır.Baryumlu lavman ile şüphelenilen dar bir kolon segmentinde duvar tutulumunun olup olmadığını araştırılmasında US kullanılabilir. Barsak duvarında kalınlaşma yapan herhangi bir inflamatuvar proçesin, inflamasyonon derecesine göre US’de bulgu verilmesi beklenir. Bu nedenle esas olarak barsağın mukozasını etkileyen ülseratif kollite barsak duvarı kalınlaşması daha azken, barsağın tüm tabakalarını etkileyen Crohn hastalığında duvar kalınlaşması daha fazladır.Normalde, barsağın duvar kalınlığı barsak kollabe iken 5 mm’yi distandü iken 3 mm’yi geçmemelidir. İnflame ve yapışık barsaklar (konglomera) düzensiz, hipoekoik ve ekojenik halkalar topluluğu oluşturur. Kolon kanserlerinde ise duvar kalınlaşması İBH’a göre daha fazla, daha lokalize ve bazen ekzantriktir.
Diagnostik Radyoloji
1-PA ve lateral akciğer grafileri
-Diagramda yükselme
-Lineer atelektazi
2-Direkt karın grafisi
Patalojik değişiklikler, ülseratif kolitte görülenlerden daha az belirgindir. Bazen karın alt kadranlarında dar ve rijid incebarsak segmentleri görülür. Komplikasyon olarak gelişen abseler çok geniş olmadıkça direkt grafi ile saptlamak zordur.
3-Kontrastlı incelemeler
Crohn hastalığı, barsağın uzun ekseni boyunca veya ona dik asimetrik dağılım gösteren transmural inflamasyon yapar. Etkilenen barsak segmentleri arasındaki yer alan değişik uzunlukta normal segmentler vardır. Bunlara”skip area” denir. Crohn hastalığı, ülseratif kolitten bu yönüyle farklıdır.İnflamasyonun segmenter olması nedeniyle hazırlıksız baryumlu lavman önerilmez. Hazırlıksız baryumlu lavman, sadece belirgin patalojik değişiklikleri ortaya koyar, minimal lazyonları göstermez. Crohn koliti şüphesi olan hastalar, bağırsakları çok iyi temizlendikten sonra çift kontrast yöntem ile incelenmelidir.
Bununla beraber, anal bölgeinde ağrılı lezyonları olan hastalarda barsak temizliği sıkıntı vereceğinden hazırlıksız inceleme yapılabilir.
Crohn hastalığında, radyolojik olarak en erken tespit edilebilen değişiklik aftöz ülserlerdir ve sadace çift kontrast incelemelerde ortaya konabilirler. Anfaz olarak, ödeme bağlı radyolüsen bir halonun çevrelediği topluiğne başı kadar baryum birikintileri şeklindedir.Aftöz ülserler en çok Crohn kolitinde görülürse de bu hastalık için patognomonik bir bulgu değildir. Yersinia, ameobiasis, Behçet hastalığına bağlı kolitlerde ve iskemik kolitte de gözlenebilirler.
Crohn hastalığında ülserlerin, şekil , boyut ve derinliği çok değişkendir. Ülserler, ülseratif kolitte görülenlerden daha derindir.Tutulan barsak sagmentinin karşılıklı duvarları farklı düzeyde etkilenir. Ülserlerin bulunduğu segmentte barsak duvarı düzensiz ve nodülerdir. Bazen ülserleri birleşir, derinleşir ve logitüdinal bir görünüm alır.
Fistül ülserleri, profilden kısa sivri çıkıntılar şeklinde görülür. Derinleştikleri tardirde sinüs ve fiztüllere yol açar. Kaldırımtaşı görünümü, Corhn hastalığı için oldukça spesifik olup longitüdinal ve transvers ülseler ile onları çevreleyen ödemli mukozayı temsil etmektedir.
İnflame mukoza adacıkları, inflamatuvar polip adı verilen, değişik boyutta, yuvarlak dolma defektleri oluşturur.
Fibrozise bağlı striktürler sık görülür.
Lokalize darlık alanları ve psödödivertiküllere (sakkülasyonlar) neden olur. Lezyonlar önce kolonun antimezenterik kenarında yani transvers kolonun alt kenarı çıkan ve inen kolonun iç kenarında görülürler. Psödödivertiküller barsağın normal duvarındadır.
İleoçekal valv kalınlaşmış, girişi daralmış ve ülsere olabilir. Transmural granülamatöz reaksiyon sonucu mezenter kalınlaşarak çekuma bası yapar ve çekumun iç kenarında deformite meydana getirir.
Mezenter kalınlaşması, ilerlemiş tüm Crohn olguları için değişmez bir özelliktir.Spazm ve ülserasyona bağlı irritabilite nedeniyle terminal ileum baryumlu lavmanla dolmayabilir. Terminal ileumun görüntülediği olgularda konturunda fissür ülseri ve mukozal yüzeyde küçük ülserlere bağlı noktasal baryum birikintileri izlenebilir.
Fistüller, komşu barsak segmentleri arasında, ileum ile çekum ya da sigmoid kolon arasında olabilir. Mesane, vajina ve deriye fistülizasyon da olabilir. Birden fazla sayıda anal fistül oluşumu tipiktir. Spontan perforasyon abse oluşumuna yol açar. Operasyonu takiben, anastomoz yerinden sızıntı multiple intraabdominal abselere neden olur ve fekal fistül gelişebilir.İleokolik anastomozu olan hastalarda, anastomoz sahasının hemen prokimalindeki incebarsakta rekürrens sıktır. Anastomoz yerindeki herhangi bir daralma muhtemelen rekürren hastalığa bağlıdır.
Hastalığın kronik evresinde üreter basısı olabilir. Hidronefroz olasılığı ekarte etmek için US yada İVP yapılmalıdır.
BT/US
BT kesitlerine perineum bölgesini dahil etmek yararlıdır.Çünkü,Crohn hastalarının %37’sinde simfiz pubis düzeyinin alt bölümünde komplikasyonları izlemek mümkündür. Barsak duvarında 1 cm’yi bulan kalınlaşma, sağ kolon ve incebarsak tutulumu, mezeterde yağ ve fibroz doku artımı ve abse Crohn hastalığını destekler
. US,abse tanısında yaralı olmakla beraber, BT’den daha az duyarlıdır. Barsaklarda bulunan fazla miktarda hava sonografik görüntü kalitesini önemli ölçüde azaltır. Ayrıca açık yara, dren yada sütürlerin yer aldığı deri yüzeylerinde US uygulanması teknik olarak güçtür.
Crohn kolitine bağlı transmural inflamasyon karsinomdan farklı olarak, uzun bir sagmenti tutar ve barsak duvarını uniform çevreleyen bir kalınlaşma oluşturur. İnflame segmentlerde barsak lümeni genellikle boş olduğu için mural kalınlaşmayı (>3 mm) sapmakta oldukça kolaydır. Mezenterik lenf bezlerinde 1 cm’nin üzerinde genişleme, sağ-alt kadranda omentum majusta kalınlaşma ve aynı lokalizasyonda az miktarda asit, Crohn hastalığında izlenebilen sonografik bulgulardır.
Son yıllarda Crohn hastalığının aktivitesini değerlendirmede dupleks Doppler US’nin yararlı olacağına dair görüşler de vardır. Aktif hastalıkta, superior mezenterik arterde akım hızları ve debi (kan akım hacmi) artmaktadır. Ayrıca, barsak duvarının kalınlaştığı inflame ve hipervaskülarize segmentte, renkli Dopper US ile renkli akım sinyalleri ve arteriyel akım örnekleri alınabilir.
KOMPLİKASYONLAR
A – İNTESTİNAL KOMPLİKASYONLAR
Rektal kanamaya sık rastlanır.Kronik kan kaybına sekonder demir eksikliği anemisi meydana gelebilir. Derin inflamasyon ve büyük damarlara ülserasyon nedeniyle ciddi hemoraji görülebilir. Bazı hastalarda rekürren kanamalar olur ve bazen bu cerrahi için tek endikasyondur. Daha önce sadece ÜK’de olduğu düşünülen toksik megakolon, CH ve infeksiyöz kolitte de görülebilir.Toksik megakolon transmural inflamasyonun musküler tabakaya ilerlemesi ile oluşur. Normal tonusu sağlayan mural ve musküler elemanların bozulması nedeniyle kolonun bir segmenti veya tüm kolon dilate olabilir.Barsak seslerinin azalması, dehidratasyon , karın ağrısı, ateş, taşikardi, rebaund hassasiyet ve radyografide kolon çapının 6 cm den büyük olması toksik megakolon için diagnostiktir. Dilatasyon olmadan semptomların görülmesi de perforasyon riski olan koliti işaret eder. Ciddi kolit, Ba’lu çalışma, endoskopik inceleme, hipopotasemi,antikolinerjik veya narkotik ilaçlar presipitan sebeplerdir. Bu hastalarda lökositoz, hipokalemi, anemi ve hipoalbuminemi vardır.Toksik megakolon şüphesi varsa hasta monitorize edilmeli,rebound hassasiyet, radyografide dilatasyon veya serbest hava araştırılmalıdır. Yoğun tedaviye rağmen 12-24 saatte düzelmeyen vakalarda kolektomi endikasyonu vardır.
Transmunal fissürler komşu yapılara yayılarak, inflamatuar kitle,abse veya fistül oluşturabilirler.Bu değişiklikler, inflamasyon sonucu gelişir ve irrevesbldir. Entero-enterik, entero-veziküler, entero mezentenik veya entero-kütanöz fistüller sıktır. Ayrıca rektorajinal, perianal fistüller ve abseler de görülebilir.
B – KANSER
CH’da intestinal adenokarsinoma insidansı artmıştır. Ayrıca lösemi, lenfoma ve safra kesesi karsinomu riski de biraz artmıştır.
C – EKTRAİNTESTİNAL KOMPLİKASYONLAR
Malabsorbsiyon, maldijesyon ve yetersiz kalori alımı nedeniyle kronik hastalarda nutrisyonel ve metabolik bozukluklar ortaya çıkar. Kan ve protein kaybı anemi ve hipoalbuminemiye neden olur. Aktif enfeksiyon veya cerrahi reaksiyon varsa kalsiyum, magnezyum veya çinko eksikliği oluşabilir.D-vitamini yetmezliği veya sütsüz diyet nedeniyle kalsiyum eksikliği ciddileşibilir.Proksimal ince barsak tutulumu, yetersiz beslenme veya sulfasalazinin kompetetif inhibisyonu, folik asit eksikliği oluşturabilir. İleal hastalık ve rezeksiyon sonucunda yağda eriyen vitaminler, B12 eksikliği oluşabilir. Bu komplikasyonların tedavisi, inflamasyonun tedavisi ve replasman şeklinde yapılır. Yağ ve safra tuzu malabsorbsiyonu diyareyi agreve eder. Yağ malabsorbsiyonuyla birlikte (5gr/gün) olan diyare fekal yağ ölçümüyle tanınır ve yağdan fakir diyetle tedavi edilir.Ayrıca daha proksimalden safra tuzuna ihtiyaç duymadan emilen orta zincirli trigliseridler diyete eklenmelidir. İleal rezeksiyon ayrıca reabsorbsiyonu bozarak safra asit havuzunu azaltabilir.Safra asit malabsorbsiyonu diyareyi arttırır. Bu durumda kolestiramin kullanılabilir.Safra asidi ve yağ malabsorbsiyonu safra ve böbrek taşı insidansını arttırır. Safra asit havuzu azalınca safra kesesinde kolestrol seviyesi artar ve kolestral taşları oluşur.Yağ malabsorbsiyonunda kalsiyum oksalat böbrek taşı görülür. Normalde ince bağırsaklarda diyetteki oksalat kalsiyuma bağlanarak feçesle atılır. Yağ malabsorbsiyonunda kalsiyum, oksalata değil uzun zincirli yağ asitlerine bağlanır. Serbest oksalat ise kolondan emilerek böbreklere ulaşır.CH’de böbrek taşları kalsiyumun üriner atılımının artmasından çok oksalat hipereabsorsiyonuna bağlıdır. Ayrıca mineral saturasyonu önleyen üriner sitrat miktarının azalması da taş oluşumuna katkıda bulunur.
Deri ve muköz membran tutulumu sıktır. Oral aft , dudak ve dilde çatlaklar çinko eksikliğine veya Candida enfeksiyonuna bağlı olabilir.Pyoderma gangrenozun ve eritema nodozum görülebilir ve genellikle hastalık aktivitesi ile korrelasyon gösterirler.Ancak bazan semptomatik kolitten önce deri değişiklikleri ortaya çıkabilir. Eritema nodozum genellikle ağrılı, hassas, eritematöz bir nodüldür ve en sık bacakta yerleşir.Lezyonlar multipl olabilir, herhangi bir ekstremitede yerleşebilir ve inflamasyonun tedavisi ile kaybolur ancak topikal veya sistemik stemoid tedavisi ile daha çabuk iyileşebilir. Pyoderma gangrenozum daha ciddi, nekrotizan ülserasyondur ve en çok alt ekstremiteye yerleşir.Bu lezyonlardan biyopsi yapılmamalıdır.Crohn hastalığının efektif tedavisi yanında, topikal siteroid ve antibiyotikler de gerekebilir.
Konjonktivit, episklerit ve iritis gibi oküler komplikasyonlar oluşabilir. HLA-B27 pozitif olanlarda üveit görülebilir. Safra taşı, steatozis (malnütrisyon, steroit tedavisi, TPN solusyonlarına bağlı olabilir) gibi hepatobilier komplikasyonlar vardır. Safra kanalı inflamasyonu perikolianjitten, bilier sinoza kadar geniş bir spektrum gösterebilir. Perikolanjit (portal triaditis) intrahepatik safra kanallarının nonprogressif inflamasyonudur ve AIP, GGTP ve transaminazlarda minör yükselmeyle seyreder. Bilirubin seviyeleri ise normaldir. Safra kanallarında progrefif inflamasyon varsa sclerozan kolanjit vardır. ALP, GGTP ve transaminaz yüksekliği daha belirgindir.
Böbrek taşları, obstriktif üropati,mesaneye fistülasyon görülebilir.
Kronik hastalarda osteoporozis ve asteomalazi sıktır.Osteporotis uzun süreli steroid tedavisinin sık rastlanan bir komplikasyonudur.Ayrıca vitamin D ve Ca malabsorbsiyonu kemik mineralirasyonunu bozar.
Çocuklarda gelişme geriliği,periferik artrit,anemi ve ateş intestinal sentomlardan önce ortaya çıkabilir. Ayrıca çocuklarda psikolojik destek de gerekebilir.
Ülseratif kolit ve Crohn kolitinin ekstraintestinal belirtileri
Belirti ülseratif kolit Crohn koliti
Eritema nodosum %5-10 %1.4
Pyoderma nodosum %5 %0.16-1.5
Aftöz stomatit %12 oldukça sık
Konjunktivit, iridit %3-12 daha seyrek
Karaciğer yağlanması %20-40 %75
Perikolanjit %30-50 <%30
Siroz %2-5 %2-5
Kolelitiazis %5 %10-34
Artralji %5-12 %3-22
Ankilozan spondilit %1.6-6.4 %3-12.6
Sakroileit %18-20 %18
Nefrolitiazis %2-7 %4.4-10
Çomak parmak %5 %40-60
Çoçuklarda mental redardasyon sık sık
Yağ-vit.B12 malabsorpsiyonu — %3-13
Ayırıcı Tanı
1.İnfeksiyöz diare nedenleri
Salmonelloz
Şigelloz
Tüberkiloz koliti
gonorel proktit
Amipli dizanteri
2.Diğer spesifik hastalıklar
Ülseratif kolit
Radyasyon paketi
Divertikülit
İstemik kolit
Psödömembranöz enterokolit
3.Neoplazmlar
Karsinom
Lenfoma
4.Diğer
Behçet sendromu
Hemoroid
İrritabl kolon
Laksatif kullanımı
Soliter rektal ülser
Skleroderma
Crohn ve ÜK Ayırıcı Tanısı
Özellik Crohn ÜK
1) Klinik:
– Sigara ++ +/-
– Kırgınlık, ateş ++ +
– Rektal kanama ++ +++
– Abd. hassasiyet +++ +
– Abd. kitle ++ –
– Abd. ağrı +++ +
– Perianal Hst. +++ –
2)Endoskopik
– Rektal Hst. + +++
-Difüz, devamlı + +++
simetrik tutulum
– Aftöz/Linear ülserler +++ –
– Kaldırımtaşı ++ –
3) Radyolojik
– Devamlı tutulum + +++
– İleal tutulum ++ –
– Asimetrik tutulum +++ –
– Striktür ++ +
– Fistül ++ –
4) Patolojik
– Aralıklı tutulum ++ –
– Transmural tutulum +++ +/-
– Lenfoid agregat +++ –
– Kript obseleri +++ +++
– Granülama ++ –
– Sinüs/fistül +++ –
(+++: Her zaman, ++: sık, +: Bazan, -: Hiç)
Tedavi
Tedavi, intestinal hastalığın yeri, tutulumun ciddiyeti, yaygınlığı ve komplikasyonlara bağlıdır.
Tedavide Kullanılan İlaçlar
Sulfasalazine ve Mesalamine:Sulfasalazine, bir antibiyotik (sulfapiridin) ile bir salisilat (5-aminosalisilik asit, mesalamine) kombinasyonudur. Bu iki ilaç arasındaki azo bağı kolonlarda bakterilerce ayrılır. Sulfopiridinin büyük bir kısmı kolondan emilir, karaciğerde asetillenir ve idrarla atılır. Mesalamin ise çoğunlukla kolonda kalır ve feçesle atılır. Mesalaminin sulfasalozine benzer etki yapar ancak sulfa grubuna bağlı yan etkileri yoktur.Sulfasalazozin kolonik tutulumda etkilidir. Semptomatik düzelme sağlanan hastalarda ilaç kesildiğinde alevlenmeler görülebilmesine rağmen sulfasalozinin remisyon sağladığı kesin olarak gösterilememiştir.Bulantı, halsizlik, baş ağrısı ve myalji sık rastlanan yan etkileridir. Ayrıca hemoliz, allerjik reaksiyonlar, toksik pankreatit, pnömoni, hepatit veya kolit gibi az rastlanan ancak ciddi yan etkileri vardır. Erkek hastalarda %80’lere çıkabilen oranda sperm motilite ve morfoloji bozukluğu görülebilir. Ayrıca absorbsiyonu inhibe ederek folat yetmezliği oluşturabildiği için uzun süreli tedavilerde folat verilmesi önerilir. Sulfasalazin gebelikte ve laktasyonda anne ve bebek için güvenli gibi görünmektedir.5-ASA (Mesalamin, mezalazin) aktif kısım olduğu için distal kolitte topikal olarak kullanılabilir. Serbest mesalamin proximal Gis’ten hızla emilir. Gecikmiş ve kontrollü salınan preparatları oral oral yoldan kullanılmaya başlanmıştır. Mesalaminin yan etkisi daha azdır. Sulfasalazini tolere edemeyen hastaların %80’i mesalamini iyi tolere eder.Ayrıca azo bağıyla birleştirilen iki 5-ASA molekülü içeren olsalazin de kolon da yıkılarak iki molekül mesalasin ortaya çıkar.
Kortikosteriodler: Kortikosteriodler remisyon indiksiyonunda kullanılırlar. Uzun dönem yan etkileri ve relapsı önleyemedikleri için kronik tedavide kullanılmazlar. Cushingoid görünüm, akne, hirsutizm, hipertansiyon, katarakt, osteoporoz ve aseptik nekroz gibi ciddi yan etikleri vardır.
Antibiyotikler:Kolonik tutulumda metronidazol sulfasalazin kadar etkilidir ve ince barsak ve perianal komplikasyonlarda daha etkili olabilir. Metronidazol, semptomları düzeltebilir, akut faz reaktonlarını normalleştirebilir ve perianal tutulumu tedavi edebilir. Metalik tat, bulantı, periferik nöropati gibi yan etkileri vardır.Tetrasiklin, sulfa-trimetopirim, veya sefaleksin gibi geniş spektrumlu antibiyotikler de kullanılmasına rağmen bunlarla ilgili yeterli çalışma yoktur.
İmmunsupresifler: 6-merkaptopürin ve azotiopürin uzun dönem tedavide etkilidir. Her iki ilaç da immunsupresif olmayan dozlarda (50-150 mg/gün) muhtemelen antiinflamatuar etki yaparak faydalı olmaktadır. Steroide bağımlı, tedaviye dirençli vakalarda, mesalamin intoleransında ve intestinal/perianal fistül tedavisinde kullanılabilirler. %15 hastada allerjik pankreatit görülür.Nötropeni riski nedeniyle kan sayımı monitörize edilmelidir. Bu ilaçlar gebelikte kullanılmaz ve uzun dönemde karsiojenik etkileri varıdır.
Crohn hastalığında,Ülseratif kolitin tersine nütrisyonel tedavi önemlidir. Klinik fayda sağlandıktan sonra kortikosteroid tedavisi kesilmelidir. Çünkü uzun dönemde yan etkileri çoktur ve relapsı önlemede etkili değildir.Sulfasalazin veya mezalamine cevap veren bir çok hastada tedavi kesilince relaps ortaya çıkar. Bu nedenle kronik tedavinin fayda/risk oranı daha yüksektir.Metronidazolün uzun dönem toksisitesi yüksektir(nöropati) ve diğer antibiyotikler K vitamin yetmizliği ve C.Difficile enfeksiyonuna yol açabilirler. Remisyonu devam ettirmede immunsupresifler en etkili ilaçlardır ancak, uzun dönem kullanım riskleri henüz tam olarak ortaya konamamıştır. Semptomatik gastroduodenalCrohn az rastlanan bir durumdur ve genellikle asit supresyonu ile birlikte kısa-süreli steroid tedavisine iyi cevap verir. Gastrik çıkış obstriksiyonu varsa ve kortikosteroid tedavisine cevap alınamıyorsa cerrahi tedavi yapılır. jejunoileit diyare ve protein kaybettirici entoropati ile ortaya çıkar. Hafifi septomlar oral mesalamine veya diğer antibiyotiklerle düzelir. Persistan septomlarda kortikosteroid ve diyet faydalıdır. Bazan difüz hastalığı kontrol etmek için immunsupresifler gerekebilir. İleit ve ileokolit varlığında hafif septomlar diyet ile tedavi edilebilir.
Bu yetersizse sulfasalazine, mesalamine veya antibiyotikler hafif septomlarda etkilidir fakat ateş, abdominal hassasiyet veya inflamatuar kitle varsa steroid başlanmalıdır. Aktif hastalık kontrol altına alınamıyorsa, steroid kesilemiyorsa immunsupresifler veya TPN faydalı olabilir. Kolonik Crohn’da sulfasalazine, mesalamine, antibiyotikler veya kortikosteroid tedavi edilir. Burada steroid-bağımlı veya tedaviye refrakter hastalarda immunsupresifler denenebilir.
Beslenme
Crohn panenterik bir hastalık olduğu için değişik nutrisyonel yetmezlilikler görülebilir. Demir protein, kalsiyum, magnezyum, folik asit ve diğer proteinlerin yetmezliklerinde suplemasyon gereklidir.İntestinal darlık veya diyaresi olanlarda fiber kısıtlanır, konstipe olanlarda fiber verilir, malabsorbsiyonda yağ ve laktoz intoleransında varsa laktoz kısıtlanır. Diyetteki bu manüplasyonlar inflamasyonu azaltabilir. Gerekli durumlarda elemental beslenmeye veya TPN’e geçilebilir.
Cerrahi Tedavi
Cerrahi rezeksiyonun yapıldığı bölgede aktif Crohn rekürrensi sıktır ve yaklaşık tüm hastalarda operasyonlardan bir yıl sonra anastomoz bölgesinde biraz endoskopik ve mikroskopik inflamasyon görülür. İleostomi veya kolonostomi yapıldığında reanastomozdan daha az rekürrens görülmüştür.Cerrahi tedavi kür sağlamadığı için sadece komplikasyonlarda kullanılması daha uygundur.Rekürren intestinal obstriksiyon, komplike fistül, durdurulamayan hemoraji, medikal tedaviye cevapsız veya steroide bağımlı hasta, kanser ve medikal veya nutrisyonel tedaviye dirençli hastalarda, büyüme geriliğinde cerrahi tedavi endikasyonu vardır. Cerrahiden sonra mesalamine veya immunsupresifler rekürrensi geciktirebilir fakat yine de rükürrens oluşur. Cerrahiden sonra hastalıksız periyod yıllarca sürebilir ancak hastalık periyodik remisyon ve ataklarla seyreder. Akut inflamatuar hastalıktan sonra relaps sıktır. Rekürrense yatkınlık psikososyal bir özellik gösterir. Perianal hastalığın tedavisi özellikle zordur.
Ölüm genellikle cerrahiden sonra görülür ve pulmoner emboli veya sepsis önemli sebeptir. Fakat bu hastalarda morbilite sıktır. Yaşam kalitesi Crohn’da ülseratif kolitten daha azdır.
İnflamatuar barsak hastalığı:tedavide yenilikler
Bu bölüm, 2 gruba ayrılarak incelenebilir. İmmunomodulatör tedavi başlığı altında uygulanan ilaçlar veya tedavi yöntemleri, inflamasyonda rol oynayan hücreler ve/veya sitokinler üzerine etkilidirler ve bunların büyük bir bölümünü de immunosupressör ilaçlar oluşturmaktadır.İmmünomodülatör tedavi, klasik tedavi ile yanıt alınamıyan (steroide dirençli) veya devamlı yüksek doz steroid kullanımı gereken (steroide bağımlı) olgularda uygulanmaktadır, İkinci grupta ise, klasik tedaviye yardımcı olması veya yerini alması amacı ile kullanıma girmiş ilaçlar bulunmaktadır.
I.İMMÜNOMODULATÖR TEDAVİ
İmmünosupressif ilaçlar
Purin analogları (azathioprine-AZA, 6 mercaptopurine-6 MP)
Cyclosporine A (CsA)
Methotrexate (MTX)
FK 506 (Tacrolimus), Fusidic asit, Rapamicine
Alternatif immünomodulatör tedavi
T hücre aferezi ve lökosit aferezi
İntravenöz IgG
Interferon alfa 2a ve 2b
anti TNF antikorları
anti CD4 antikorları
Sitokinlere yönelik tedavi
II- DİĞER YENİ TEDAVİLER
LTB4’ü azaltanlar
Antioksidanlar
Kısa zincili yağ asidleri
Hiperbarik oksijen
Nikotin ve diğerleri
AZA, 6MP
AZA VE 6MP
AZA ve 6MP, purin ribonükleotid sentezini, purin sentezinde rol oynayan emzimlerin yerini alarak inhibe ederler ve DNA sentezini etkilerler. T hücresi ve ona bağlı cevaplarda selektif etki gösterirler. Ön ilaç olan AZA vücutta 6MP’ye dönüşür, 6MP’nin purin antagonisti olan metabolitleri 6- thioguanine nükleotidlerdir. İlk kez 1952’de lösemili hastaların tedavisi için kullanıma giren bu ilaçların immunosupressif etkileri daha sonra anlaşılmış ve ülseratif kolitisli (ÜK) 1 hastada 1952’de, CROHN hastalığında da (CH) 1969’da kullanılmışlardır.1970’li yıllar bu ilacın yararlılığının tartışılmasıyla geçmiştir, o yıllarda yapılan çalışmalar gözden geçirildiğinde, bazılarında bu ilaçların etkili bazılarında da etkisiz bulunduğu görülmektedir. Bu farklı sonuçların da aslında kullanım süresi ile ilgili olduğu, 1980’de Present’in çalışması ile ortaya çıkmıştır. Bu çalışmada ilacın optimal etki süresi 3.1 ay olarak bildirilmiştir. İlk çalışmalarda ilacı etkisiz bulanlar 2-4 ay arasında, etkili bulanlar ise en az 6 ay süre ile kullanmışlardır. Bu grupta bulunan O’Donoghue 1 yıl süre ile (2mg/kg/gün) AZA tedavisinde fistül kapanmasını ilk kez göstermiştir.Doz 6MP için 1-1.5 mg/kg/gün , 2-2.5 mg/kg/gündür. Aktif metabolitlerinin uzun yarılanma ömrü nedeniyle günde 1 kez (oral) verilirler. IV AZA uygulaması bir çalışmada yapılmıştır.Bazı yazarlar tedavinin düşük doz ile başlanıp (50mg/gün), giderek artırılmasını önermektedirler ancak Sandborn ilk aylarda görülen yarı etkilerin ilaç dozuna bağlı olmadıkları (allerjik) için düşük dozda da gelişebileceğini, böyle bir uygulamaya gerek olmadığını, düşük dozda başlanmasının toksisiteyi önlemeyeceğini sadece geciktireceğini savunmaktadır. Tedavi sırasında ilacın yan etkilerinin saptanması ve doz ayarlaması için total kan sayımı, transaminazlar ve amilaz değerlerinin belirli aralarla tekrarlanması gerekir, bu aralar farklı yazarlara göre farklılık göstermektedir. Genelde önerilen kontrollerin, ilk 3 ay her 2 haftada 1, daha sonra 3 ayda bir yapılmasıdır. Sandborn ilk 4 hafta haftada 1, ikinci 4 haftada 2, ardından da her 1-2 ayda total kan sayımının yapılmasını, transaminazlar ise 3-4 ayda bir kontrol edilmesinin önerilmektedir. Ancak ilk aylarda amilazın haftalık aralarla kontrol edilmesi uygun olur. Hedef organ kemik iliği olduğu için doz ayarlanmasında hematolojik tolerans ön planda rol oynar. Genellikle ilk 1 ay içerisinde gelişen allerjik reaksiyon veya pankreatit yan etkisinde ilaca yeniden başlanmaz.Steroide direçli veya bağımlı (ort 21mg/gün) 97 CH’de, 24 ay, 1.5 mg/kg/gün 6MP tedavisi uygulayan Present’in sonuçlarına göre, steroidin kesilmesi (remisyonunun sağlanması) %55, steroid dozunun azaltılması %20 (ort 6 mg/gün), fistül kapanması %31, Fistül kısmi iyileşmesi %24’tür. 78 olguyu kapsayan, 19 ay 1-1.5 mg/kg/gün AZA ile yapılan daha yeni bir çalışmada ise benzer sonuçlar alınmıştır. Her iki çalışmada da CH’de %15’den az oranla (97/700-%14 ve 78/600-%13) purin analoglarına gereksinim oluşmuştur. Purin analoglarının optimal etki süresi ortalama birinci çalışmada 3.1 (2 hafta-9 ay), ikincide 3 ay olarak bildirilmektedir. Bu nedenle bu ilaçlar tedaviye eklendiğinde steroidin hemen kesilmemesi, ilacın optimal etkisinin oluşumuna zaman tanınması gerekmektedir.Purin analogları ile remisyon sağlandıktan sonra ilaca devam edildiğinde relaps oranı düşmektedir.İdame tedavisi olarak kullanım süresi ne olmalıdır sorusunun cevabı aslında henüz kesinlik kazanmamıştır. Bazılarına göre 2 yıl bazılarına göre devamlı kullanım olarak bildirilen bu sürenin değerlendirilmesinde Bouhnik’in çalışması yardımcı olacak niteliktedir. Retrospektif olarak 6 aydan uzun purin analoğu kullanan 157 hastayı, herhangi bir nedenle ilacı bırakanlar ve hala kullanmakta olanlar şeklinde ikiye ayrılıp relapsları değerlendirmişlerdir. İlacı devamlı alanlarda relaps oranları 1. yılda %11,5 yılda %32 iken kesenlerde %38 ve %75 bulunmuştur. İncelemelerinin ilginç sonucu ise ilacı 4 yıl kullanıp kesenlerde hala kullananlar karşılaştırıldığında relaps oranlarında anlamlı farklılık olmamasıdır. Bu durumda idame tedavisinin süresi 4 yıl olabilir.
Sonuç olarak steroide direçli veya bağımlı veya fistül bulunan CH’de purin analogları kullanırlar, bu ilaçlarla remisyona girmiş olgularda da idame tedavisi olarak kullanılmalıdırlar.
Purin analogları ÜK’de de, kronik aktif, steroide bağımlı veya dirençli olgularda remisyonu sağlamada veya steroid dozunu azaltmada da etkilidir. 87 olguyu içerin bir çalışmada %48 oranında remisyon, %13 oranında da steroid dozunda azalma bildirilmektedir. Lobo’nun çalışmasında ağır, tedaviye dirençli ve kolektomi plananan 28 olguda %46 remisyon bildirimesine rağmen uzun optimal etki süresi nedeniyle ağır atakta kullanılmazlar.Bu ilaçlar remisyona girmiş ÜK’li olgularda relapsı önlemede etkilidirler.
Yan etkilerin bir grubu, allerjik tip reaksiyonlardır.(pankreatit, ateş, döküntü, artralji). Lökopeni ilacın kullanımı sırasında her zaman oluşabilen ve dozun azaltılması veya geciçi kesilmesi (2-5 gün) ile düzelebilen bir yan etktidir. 60 aydan uzun süre, 396 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada hospitalizasyon gerektireceği kadar ağır kemik iliği depresyonu %2 hastada gelişmiştir. İzole trombositopeni rastlanmamıştır. Bulantı, özellikte başlangıçta çok sık görülen bir yan etkidir, ama ilacın kesilmesini gerektirecek şiddete 1 olguda saptanmıştır. Aynı çalışmada, infeksiyon %7, pankreatit %3 olarak bildirilmektedir. Pankreatit veya diğer allerjik reaksiyonlar (%2) gelişenlerde ilaç kesildikten sonra tekrar başlanırsa semptomlar yeniden oluşmaktadır. Neoplazma riskinin artması korkulan bir yan etki olmasına rağmen hem yukarıdaki çalışmada, hem de 755 hastayı içeren bir başka çalışmada genel popülasyona göre faklılık bulunmamıştır.Bir başka yan etki, hayvan çalışmalarında gösterilmiş olan teratojenik etkidir.Yukarıdaki çalışmada ve transplant popülasyonunda doğan bebeklerde anomali gözlenmemiştir.
Purin analoglarının topikal etkisinden yararlanmak amacı ile lavman şeklinde kullanımı bugüne kadar bildirilmemiştir. Aslında aşırı bulantı nedeni ile oral ilacı tolere edemiyen lösemili çoçuklara rektal 6MP uygulanmış ve kan seviyeleri oral alınımdan daha yüksek bulunmuştur. İnflamatuar barsak hastalığında (İBH), distal tutulumlu olgularda amaç, ilacın kan seviyelerini fazla yükseltmeden, topikal etkisinden yararlanmaktır bu nedenle de 6MP uygun olamaz. Ancak AZA ile yapılan son bir çalışma, bu ilacın lavman şeklinde verilmesi ile kan seviyelerinin yükselmediğini göstermektedir. Klinik yararlılığını gösteren çalışma henüz yoktur.
CsA
Transplant rejeksiyonunu önleme amacı ile 1983’te ilk kez kullanılan CsA Norveç’te yetişen toprak mantarının (Tolypocladium inflatum gams) metabolik ürünlerindendir. Moleküler seviyede T hücre aktivasyonunda anahtar enzim kalsinörüne bağlanıp etkisini inhibe eder. Antijene bağlı T hücre uyarılmasında ilk sinyallerin iletilmesi bu nedenle azalır, sonuçta inreleukin 2 (IL-2) ve reseptörlerinin (IL-2B) gen yazılımı inhibe olur. Sadece IL-2 değil diğer sitokinler de (interferong, IL-3,4,5 tumor necrosis factor a) azalır. Postreseptör seviyede de IL-2 etkisini azaltır. Bu ilacın ayrıca antijen sunan hücrelerden MHC ekspresyonunu ve IL-1 ve IL-1 R salınmasını azaltıcı etkileri de bulunmaktadır.
Oral kullanımda ince barsaktan emilir, lenf dolaşımına geçer, karaciğerde cytochrome p-450 enzimi ile metabolize edilir. Emilim için normal safra sekresyonuna gereksinim vardır, ancak yeni mikroemilsiyon şekillerinin emilimi ortamda safra tuzu bulunmadan olabilmektedir. Kısalmış intestinal transit zamanı, emilimi azaltır.Oral alımdan sonra en yüksek kan seviyelerine 1-8 saate ulaşır. Kanda %50 eritrositler, %5 lenfositler, kalanı yüksek ve düşük dansiteli lipoproteinler ve plazma lipoprotein fraksiyonları içerisinde bulunurlar. Toksik, yarılanma ömrü uzun ve pik değerleri çok farklı bir ilaç olması nedeni ile kan (tüm) seviyelerinin sık kontrolleri gerekir. CsA kan değerlerinin saptlanmasıiçin farklı teknikler uygulanır (radiommünoassay, RIA -monoklonal veya poliklonal- ve high performance liquid chromatography HPLC). Organ transplantasyonlarında 150-300 ng/mL, otoimmün hastalıklarında daha düşük 100-250 ng/ml kan seviyeleri sağlayacak dozlar kullanılır 251-300 ng/ml veya üzerindeki kan CsA değerleri sağlandığında ilacı yüksek dozda kullanımı söz konusudur (1, 13, 14). IV 2-4 mg/kg/gün oral 8-16 mg/kg/gün’e eşdeğerdir.
CsA tedaviye direçli hastalrda (CH veÜK), 1984’ten itibaren uygulamaya başlamış, ilk geniş hasta sayılı ve kontrollü çalışma ise 1989’da bildirilmiştir. Brynskoy ve arkadaşları, 71 tedaviye dirençli kronik aktif CH’de, 5-7.5 mg/kg/gün oral CsA ortalama 2 hafta içerisinde %59 iyileşme bildirmektedirler, 3. ayın sonunda bu oran %38’e düşmesine rağmen kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur. Ancak aynı yazarların daha sonraki çalışmalarında ilacın kesilmesinden sonra iyileşmenin devam etmediğini bildirmektedirler. Daha düşük oral dozların (5mg/kg/gün) kullanıldığı 3 çalışmada ise ilacın kronik aktif CH’de remisyonu sağlamada ve idamede anlamlı etkinliğini gösterilememiştir. Bunlar arasında Feagan, 151 olguda (kontrol grubu154) kan CsA seviyelirinin 200 ng/mL’de tutmaya çalışmıştır ve bu değerler için bazı hastaların ilac dozunu 15mg/kg/gün’e yükseltmek gerekmiştir.Fistüllü hastalarda ilacın 4mg/kg/gün IV, devamlı perfüzyon şeklinde kullanımı ile kısa sürede (10 günden az) %80 civarında fistül kapanması saptlanmış ancak ardından oral uygulamaya geçildiğinde kapanan fistüllerin çoğunun tekrar açıldığı görülmüştür.Bu durumda CsA kısa sürede gelişen pozitif etkisi nedeni ile CH’de ağır ve steroide dirençli olgularda kullanılabilir. Fistüllü hastalarda kısa sürede fistülün kapanmasını sağlar ama bunun geçici olduğu da bilinmelidir. İdame tedavisinde etkili değildir.
CsA ÜK’de ağır, steroide dirençli olgularda kullanılır.ÜK’li hastaların yaklaşık %15’I ağır ÜK atağı ile hospitalize edilirler ve bunların %60’ı yüksek doz IV kortikosteroid tedaviye cevap verirlir, kalan grup için kolektomi uygulanır. İşte CsA bu grup için yeni bir tedavi şansı sağlamaktadır. İlacın bu hastalara etkinliğini gösteren , aynı yazarlar tarafından yapılmış 2 çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmalar 4mg/kg/gün CsA, IV ve devamlı perfüzyon şeklinde uygulanmıştır. Birinci çalışmada 10 gün ikincisinde 7 gün, 300 mg/gün IV hidrokortizon tedavisinde cevap vermeyen ve kolektomi planlanan hastalar tedaviye alınmışlardır. Steroid tedavisine aynı şekilde devam edilirken yukarıda dozda CsA eklenmiştir ve hastaların kan CsA seviyeleri 400-600/ng/mL arasında seyretmiştir. Devamlı perfüzyon şeklinde uygulama ile 10 kat daha yüksek kolon CsA konsantrasyonlarının elde edildiği bildirilmektedir.Pozitif klinik cevap 4-12 gün içerisinde, olguların %73 ve %81’inde alınmış, daha sonra 6-8mg/kg/gün oral pereparatlarla tedaviye devam edilmiştir. 6. ayın sonunda olguların %45’inde iyiliğin devam ettiği gözlenmiştir. Çalışmacılar olguların pankolitli olmasına, megakolon bulunmamasına, birlikte amib, dışkıda C difficile toksini, aktif fungal, viral enfeksiyon ve septisemi olmamasına özen göstermişlerdir. ALT, AST değerleri normalin 3 katından, bilirübin değerleri 2 katından, kreatinin değerleri normalin %33’ünden fazla olanlar tedaviye alınmamışlardır. Tedavi sırasında kan CsA değerleri, BUN, kreatinin, elektrolitleri ve ALT, AST günlük takip edilmiştir. Kreatinin bazal değerinin %30’unun (veya üre kreatinin klirensi %20’den fazla azaldığında), ALT, AST bazaldeğerinin %50’sinin üzerine çıktığında ve Ca kanal blokerlerine rağmen TA 2 gün üst üste 160/90 mm Hg’nin üzerinde olduğunda ilacın dozunu %50 azaltmışlardır.Kronik aktif steroide bağımlı ÜK’de steroide dirençli hafif, orta aktif ÜK’de ve idame tedavisinde CsA kullanılmaz.
Yan etkileri: renal yetmezlik (%6), hipertansiyon (%11), fırsatçı infeksiyonlar (%3), şuur bulanıklığı (%1), parestezi (%26), tremor (%7), başağrısı (%5), jinjival hiperplazi (%2), hirsutismdir. En korkulan yan etki renal yetmezliktir. Renal yetmezlik gelişmeyen olguların da %15’inin, böbrek biyopsilerinde band şeklinde interstisyel fibroz tübüler atrofili ve arterioler değişiklikler gösterilmiştir. Sonuçta hastalar çok yakından izlenip, doz ayarlanması yapılmış bile olsa %21 oranında (%6 renal yet + %15 histolojik değişiklikler) CsA’ya bağlı irreversibl nefropati riski altındadırlar. Ayrıca bu tedavi altındaki hastaların glomerul filtrasyon oranlarında, afferent arteriollerindeki vazokonstriskyon sonucu %20 azalma saptanmaktadır ve ilacın kesilmesinden sonra 2 hafta sonra bu etki ortadan kalkmaktadır (fonksiyonel renal toksisite) (1,14). Parestezi ve tremor serum kolesterol ve Mg seviyeleri düşük olanlarda görülmektedir. Malinite görülme sıklığı (özellikle lenfoma, kaposi sarkomu ve solid tümörler) ilacın uzun süre kullanımında genel populasyona göre daha fazladır, ancak İBH grubunda bildirilmemiştir.
.
MTX
Bir antimetabolit olan MTX, folik asid metabolizmasındaki pek çok enzim üzerinde etkilidir ve özellikle DNA sentezinde önemli rolü olan dihydrofolate reductase inhibitörüdür.Bu nedenle hücre proliferasyonunu ve antikor oluşumunu engeller. Moleküler yapısı IL-1’e çok benzediği için onun inflamasyondaki etkisini azaltır. Adenozin sentezini artırıcı etkisi ile de kuvvetli antiinflamatuar özelliği bulunur. Son 10 yıldan beri psöriasisli hastalarda ve romatolojide düşük dozlarda kullanılmakta olan MTX 1989’dan itibaren İBH’li olgularda kullanılmaya başlanmıştır. Uygulama oral veya IM (haftada 1 kez -h) yapılır ancak hangi yolun daha etkili olduğu açıklığa kavuşmamıştır. MTX ile tedavi edilen hastalarda klinik cevap 2-8 hafta arasında alınır.
Bu konuda yapılan ilk çalışmada tedaviye dirençli CH (14) ve ÜK’li (7) hastaya 25mg/h IM 12 haftalık uygulama sonuçlarında remisyon 4 ve 1, steroid dozunda belirgin azalma ve 6 ve 4 olguda gözlenmiştir. CH’de oral (haftada 3 kez 5mg ile, 1yıl) tedavi sonuçlarında ise pozitif cevap %54’tür bu şekilde uygulama ile yan etkiler biraz daha fazla oranda bildirilmiştir. 141 CH’yi kapsayan, kontrolu bir başka çalışmada (IM) remisyon %39, kontrol grubunda ise %19 bulunmuştur.
MTX’in en önemli yan etkisi kemik iliği supresyonudur (%10-24). Bu nedenle kan sayımının sık aralarla takibi, geçici ilaç kesimi ve ardından doz azaltılması gerekir. Transaminazlarda yükselme (%5) alkol alanlarda ve obezlerde daha sık görülür. Uzun süre kullanımda hepatik fibroz/siroz (toplam doz 150 mg’nin üstünde) psöriasis tedavisinde %0-29 oranlarında , romatoid artritde %1 olarak bildirilmektedir. Bulantı, kusma, ve stomatite neden olur. Nadir ama önemli bir yan etki de hipersensitivite pnömonisidir.
FK-506 (tacrolimus), rapamicine, fusidic asid de klinik çalışmaların başlatıldığı diğer yeni immünosurressif ajanlardır.
ALTERNATİF İMMUNOMODULATÖR TEDAVİ
Bu gruptaki tedaviler arasında bulunan T hücre aferezi IBD’de ilk kez Bicks tarafından uygulanmıştır. 54 kronik aktif steroide bağımlı CH’yi içeren seride, steroide ve total parenteral beslenmeye eklenen bu tedavi ile %89 oranında remisyon sağlandığı bildirilmektedir. Farklı filtrelerle yapılan bir uygulamada da lökosit aferezi denenmiş, çok iyi veya orta derece pozitif cevap %84 olguda alınmıştır.
IV IgG, endotoksinler uzaklaştırılması ve immünoregülasyon amacıyla uygulanmıştır. 2-5 gün süren ilk kür ve ardından 2 haftada bir yapılan tedavide, olguların hepsine kısa sürede klinik düzelme olduğu ve %50’sinde de bu durumun devam ettiği bildirilmektedir.
Interferon alfa (2a ve 2b) ve gamma ile yapılan çalışmalar daha çok CH’li olgulara uygulanmıştır. Hasta sayıları az olan bu çalışmaların bazılarında aktivite indekslerinde değişme olmadığı bazılarında da klinik düzelmeye karşın endoskopik düzelme olmadığı bildirilmektedir. ÜK’li 28 hastayı içeren bir çalışmada ise pozitif cevabın 15 gün içerisinde alındığı ve olguların %93’ünün 2 yıl sonunda da klinik ve histolojik remisyonda olduğu bildirilmektedir.
İnflamasyonda etkili proinflamatuar stokin TNF-a’ya karşı antikorlarla ilk kez 10 yaşında tedaviye yanıtsız CH’li bir çocukta sonuç alınmış, ardından 10 CH’yi içeren bir seride %80 olguda hastalık indeksinde belirgin azalma gösterilmiştir.
T hücresinde bulunan CD4 molekülüne karşı geliştirilmiş antikorlar T hücresinin antijeni tanımasını ve ona karşı gelişen cevabı azaltırlar. Romatoid artritte bu antikorlarla kısa süreli pozitif sonuçlar bildirilmektedir. Bu tedavi İBH’li olgularda da denenmiştir, bunlar arasında en fazla hasta sayısı olan çalışmada, 7 günlük birinci kürden sonra pozitif cevap oranı yüksek bulunmuş, ancak daha sonra 2 kür uygulamasına karşın 15.ayda remisyonun devam etmediği gözlenmiştir. Tedavinin etkinliğinin değerlenderilmesi için kürlerin araları ve doz konusunda karşılaştırılmalı çalıştırmalara gerek vardır.
Sitokinlerden IL-1, antijene bağlı cevabın başlaması ve inflamasyon hücrelerinin dokuya toplanmasında etkili önemli bir proinflamatuar sitokindir. IL-1’in etkisini azaltma amacı ile çeşitli uygulamalar bulunmaktadır.IL-1’in makrofajlardan salınmasını azaltacak ICE (interleukin-b converting enzim) inhibitörleri sentez edilmiştir, ancak henüz deneysel safhadadır. Salındıktın sonra etkisini azaltma amacı ile solubl IL-1 reseptörleri (R)’de rekombinan olarak sentez edilmiştir, ilk sonuçlar beklenilen düzeyde başarılı bulunmamıştır. Aynı etkiyi gösteren anti IL-1 antikorlar klinikte kullanılmaya başlanmıştır. Reseptör seviyesinde etkisini azaltma amacı ile anti IL-1R antikorları klinik çalışma devresindedir. Rekombinan IL-1R antagonistleri sentez edilmiştir. İlk uygulamalar şokta yapılmış, pozitif sonuçlar alınmıştır. Yarılanma ömrü kısadır, 20-30 mg/mL’nin yan etkilerinin olmadığı gösterilmiştir. IL-2 ve IL-2R antikorları da deneysel ve klinik çalışma devresindedir.
LÖKOTRİEN B4’Ü AZALTAN TEDAVİLER
Araşidonik asid (AA), diyetle alınır veya linoleik asidin modifikasyonu ile vücutta yapılır.Poliansatüre yağ asididir ve hücre membranlarında fosfolipilere esterifiye edilir. AA’nın enzimatik yıkımı ancak bu membran fosfolipidlerinden, fosfolipazın etkisi ile serbest kalmasından sonra başlar. AA’nın, 5 lipoksijenaz +FLAP (five-lipoxygenase activating protein) enzim sistemi ile oluşan metaboliti lökotrien B4’tür (LTB4). LTB4 inflamasyonda nötrofil kemotaksisi, adezyonu ve degranulasyonunu sağlayan önemli bir mediatördür ve IBH’de hasta dokuda ve rektal dilalizatlarda artar. Bu nedenle IBH tedavisinde LTB4’ü azaltma amaçlı olanlar da geniş bir bölüm oluştururlar.
Bu guruptaki tedavilerin bir bölümü membran fosfolipidlerinin yapısını değiştirip, AA’nın yerini eicosapentonik asidin (EPA) almasını sağlamayı amaçlamaktadır. Balık yağı EPA ve docosahexaenoic asid içermektedir. EPA’nın lipoksijeenaz enzim sistemi ile oluşan metaboliti LTB5’tir nötrofil kemotaksisi üzerine etkisi LTB4’e göre belirgin azdır . Balık yağı ile yapılan karşılaştırmalı çalışmaların çoğunda, doku LTB4 seviyelerinde çok belirgin olmayan düşüş ve orta derecede klinik yararlılık bildirilmektedirler.
Oral aktif 5 lipoksijenaz inhibitörü zileutonla, Collawn ve ark, 28 gün 800 mg/g dozunda klinik sigmoidoskopik ve histolojik düzelme bilidirilmektedir. Bir başka çalışmada ise orta aktif ÜK’de 2400 mg/g ile remisyona giren olgu oranı %25’tir.
