Dr. Serdar YÜCEYAR
İNFLAMATUAR BARSAK
HASTALIKLARINDA KOLOREKTAL
KANSER
Crohn hastalığı (CH) ve Ülseratif kolit (UK) barsağın kronik ve ataklarla seyreden inflamatuar hastalıklarıdır. Crohn ve Rosenberg’in 1925’de UK’li bir hastada kolon kanseri tanısı koymalarıyla birlikte kolorektal kanser(KRK) gelişiminde inflamatuar barsak hastalıklarının (İBH) etiyolojik önemine dikkatler çekilmiştir.1,2 KRK’in, UK’li hastaların ölümlerinin 1/6’inden, kronik İBH’nın da kolorektal kanserlerin %1’inden sorumlu olduğu belirtilmektedir İBH’lı hastalarda ince barsak adenokanseri, kolanjiyokarsinom ve hematolojik malignitelerin de olmasına karşın en sık kanser gelişimi kolorektal yerleşim olarak görünmektedir. İBH, Familyal adenomatöz polipozis (FAP) ve herediter nonpolipozis kolorektal kanser (HNPCC) ile birlikte kolorektal kanserlerin etyolojisindeki ilk üç yüksek risk durumunu oluşturmaktadırlar.2 Sporadik KRK’deki adenom-displazi-kanser sıralamasına karşın İBH’de inflamasyon-displazi-kanser dizini karşımıza çıkar.1 İBH’li hastalarda gelişebileceği
düşünülen KRK korkusu, medikal tedavi önceliği olan bu hastalıkta cerrahi yaklaşım, izlem, ve kanserin önlenmesi açısından günümüzde ilgi çeken ve birçok çalışma ile değerlendirilen bir konu olma özelliğini sürdürmektedir.
Patogenez
Günümüzde İBH’da kanser gelişim patogenezi henüz kesinlik kazanmamıştır. Kronik inflamasyonun kanser gelişimindeki etkisine Helikobakter pilori-mide kanseri, Barrett özofagusu-özofagus adenokanseri gibi örnekler verilebilir.1 Kronik inflamasyonun oluşturduğu molekuler ve hücresel değişimler kansere gidişte rol oynayabilmektedirler. Kronik inflamasyonun hücre içinde aktif oksijen radikallerinde artışa, hücre proliferasyonuna ve farklı gelişimine neden olduğu ileri sürülmektedir.1,3,4 Sporadik kolon karsinogenezisindeki kromozomal
instabilite ve mikrosatellit instabilite yollarının kolit kaynaklı karsinogenezde de benzer olduğu düşünülmektedir. Epigenetik faktörler de (metilasyon) burada rol oynamaktadır. Ancak sporadik kolon kanserinde erken görülen APC
geni kaybı İBH’da daha geç, p53 mutasyonu ise daha erken ve özellikle de displazi olmayan mukozada görülmektedir.2,3,5 İnflamasyondan
displaziye doğru ilerleme kansere doğru gidişte
İBH’nın izlemi sırasında saptanan önemli bir
aşamadır. Hastaların tedavi sürecinde de önemli kararların verilmesine neden olmaktadır.
Kolitis Ülserozada Kolorektal Kanser
Ülseratif kolitte adenokarsinom gelişiminin
yanında lenfoma da çok nadiren görülmektedir. Adenokansere gidişte risk faktörleri olarak; genellikle splenik fleksura üstünü de içeren yaygın veya pankolit olarak isimlendirilen
tüm kolon tutulması, “backwash ileitis” varlığı,
hastalığın süresi (bugün için en erken kanser
tespiti 7 senelik hastalıkta, genellikle > 8sene),
sürekli aktif hastalık ve hastalığın şiddeti belirtilmektedir. Hastalığın erken yaşta başlaması da
kanser gelişimi için risk olarak kabul edilmektedir. Bunların yanında sklerozan kolanjit eşliği
ve ailede kolorektal kanser varlığı da risk fakTablo 1. Ülseratif kolitli hastalarda displazi ve kolorektal kanser gelişimi açısından risk faktörleri
Risk etkinliği
Belirlenmiş
Yüksek oranda etkin
Risk faktörü
Hastalığın süresi
Hastalığın kolondaki yaygınlığı (pankolit)
Primer sklerozan kolanjit varlığı
“Backwash” ileiti
Ailede birinci derece yakınlarda kolorektal kanser öyküsü
Hastalığın genç yaşta başlaması
İnflamasyonun aktif ve ciddi olarak devamı
(Kaynak-1’den değiştirilerek)
İnflamatuar Barsak Hastalıklarında Kolorektal Kanser 199
Bu nedenle makroskopik olarak tanınmaları
zordur. Displazi görüntüleri kabarık, polipoid,
plak tipi, düz, lokal veya multifokal lezyonlar
tipinde olabilir.3,6 %5‘i içeren kabarık lezyonlar DALM olarak tanımlanır. Adenom tipinde
olmayan DALM’in senkron kanser riski %43-
58 olarak verilmektedir ve total kolektomiye
hak kazanır.6 Displazinin tanısı mikroskopik
olarak gerçekleşir. Bu amaçla genellikle “İBH
displazi morfolojisi çalışma grubunun” sınıflaması kullanılmaktadır. Bu sınıflamaya göre
displazi negatif, belirsiz veya pozitif olarak belirlenmektedir. Pozitif grup, düşük ve yüksek
dereceli olarak ayrılmaktadır. Hafif, orta ve şid-
çıkabileceği bildirilmektedir. 30 senelik bir
süre için de riskin %5’den az olduğu belirtilmektedir. Sadece proktiti olanlarda ise genel
popülasyona göre belirgin bir risk artışından
bahsedilmemektedir.6-8,11
UK’de kanser gelişimi her iki cins için aynı
görünmektedir. Rektum ve rektosigmoid bölge en sık tutulum alanları olarak göze çarpmaktadır. Genellikle infiltratif ve skiröz olma
eğilimindedirler.7 Agresiflik ve kötü diferansiyasyon sıklıkla gözlenmektedir. Özellikle genç-
lerde, mukus salgılayan yüzük hücreli karsinom
tipindedirler. Senkron tümör görülme riski ve
multisentrik gelişim artmıştır. Hastaların izlemi
sırasında dikkat edilmesi gereken sessiz dönemlerdir. Mukozanın ağır hasarlandığı malign dö-
nüşümde yanlış bir iyilik dönemi gözlenebilir.
İncelemeler sırasında belirlenen striktür önemli bir bulgu olarak değerlendirilmelidir.2,7
Displazi
Displazinin saptanması İBH’lı hastaların izlemlerinde kritik bir aşamayı oluşturmaktadır.
Bulgu cerrahi tedavi için önemli bir gerekçe
olarak öne sürülmektedir. Tartışmalı konu da
burada gündeme gelmektedir. Displazi, gözle
tespit edilemiyen veya endoskopik olarak görü-
len ve düz veya displazi ile ilişkili lezyon veya
kitle (DALM) olarak isimlendirilen kitlesel
lezyonlar olarak karşımıza çıkabilir.
Hafif, orta, ve ağır olarak belirlenebilen displazi, öncelikle konu ile ilgilenen bir patoloğun
değerlendirebileceği önemde görünmektedir.
Displazinin tam bir morfolojik tanımlaması zor
görünmektedir. Epitelin noninvaziv neoplastik
bir transformasyonu olarak da tanımlanabilir.
Bu nedenle son zamanlarda bu terimi “intraepiteliyal neoplazi” olarak kullanma eğilimi de
göze çarpmaktadır. Bu terminolojinin tanı ve
tedavi seçeneklerinde yeni bir açılım sağlayabileceği görüşü vardır.1,3,6 Displazik odakların
%95’inden fazlası mukozadan kabarık olmayan
ve mukoza ile aynı seviyedeki lezyonlar şeklinde düz görülen bir mukozada ortaya çıkarlar.
Resim 1. Ülseratif kolitte düşük dereceli displazi
(G. Doğusoy’un arşivi)
Resim 2. Ülseratif kolitte yüksek dereceli displazi
(G. Doğusoy’un arşivi)
200 İnflamatuar Barsak Hastalıklarında Kolorektal Kanser
cerrahi yaklaşım günümüzde desteklenmemektedir. Hastaların % 80’inden fazlasında kanser
gelişimi olmayacağının bilinmesi ve operatif
morbiditenin getireceklerinin de birlikte değerlendirilmesi bu görüşü arttırmaktadır.11,13
Bernstein ve ark. da14 kolonoskopik izleme
çalışmalarının profilaktik kolektomiye bir alternatif olarak kullanılabileceğini bildirmişlerdir.
Önceden negatif bulguları olan hastaların sadece % 2,4’ünde displazi gelişimi olduğunu, ancak
yüksek dereceli displazisi olanların %32’sinde
invaziv kanser gelişimi tespit etmelerini bu anlamda değerlendirmektedirler. Düşük dereceli
displazi bulgusunun kanser birlikteliği yönünde %22’lik yüksek oranları da bildiren çalışmaların olması bu tespitin tedavi seçeneklerinde
önemli bir faktör olarak değerlendirilmesi gerektiğini düşündürmektedir.15
Displazinin ve derecesinin belirlenmesi
patologlar arasında farklılık gösterebilmektedir ve deneyimli patologlar tarafından de-
ğerlendirilmesi gerekmektedir. Endoskopik
olarak görülemeyen veya görülebilen displazinin anlamı halen tartışmalı bir konu özelliğini
sürdürmektedir. Birçok kanıt düşük dereceli
displazinin yüksek derecelisine veya kansere
doğru gidişini belirtmektedir. Bu olasılık %16-
29 arasında değişmektedir.1 Bazı araştırmacılar
düşük dereceli displazinin yüksek dereceliye
veya kansere gidişini 5 sene içinde %54 olarak
vermektedirler.1 Bu sonuçlar düşük dereceli
displazi tanısında kolektomiye gidiş düşüncesini güçlendirmektedir. Ancak henüz bu konuda
tartışmalar devam etmektedir. Bunun yanında
DALM ve polipoid lezyonu olanların 4 seneye
kadar malign gelişim olmaksızın izlenebildikleri de bildirilmektedir.1 Cerrahi olarak kür sağlanabilecek olması ve düşük dereceli displazinin
yüksek dereceliye veya kansere gidişini destekleyen kanıtlar nedeni ile kolektomi önemli bir
seçenek olma özelliğini devam ettirmektedir.
İzleme Kolonoskopisi (“Surveillance” kolonoskopi) bu anlamda değerlendirildiğinde
detli olarak belirlenen displazinin iki kategoride değerlendirildiği de görülmektedir. Hafif ve
orta displazi “düşük dereceli displazi” (Resim
1) olarak değerlendirilirken, “yüksek dereceli displazi” (Resim 2) orta tip displazinin bazı
durumları ile birlikte ciddi displazi ve “insitu
karsinom” olarak da belirtilebilmektedir.3 Düz
lezyonlarda displazinin tespit edilmesi genellikle biyopsi ile mümkün olmaktadır.Displazinin yerleşimi atlamalı bir dağılım gösterebildiği
için kolonoskopik örneklemelerin de çok sayıda
alınması gereklidir. Bu nedenle barsakta, makroskopik olarak görülen lezyonlara ek olarak,10
cm.lik aralıklarla kolonun 6 veya 10 alanından
çevresel olarak ve bunların her birinden de iki
veya dört örnek alınması önerilmektedir. Sayı-
sal olarak displazi saptama olasılığı 33 örnekte
%90, 64 örnekte %95 olarak verilmektedir. Bununla birlikte şüpheli veya düzensiz görüntüdeki lezyonların ayrıca örneklenmesi ve DALM
tipi lezyonların tümüyle çıkarılarak (Resim 3)
incelenmesi gerekmektedir.1,3,4,6
İnflamatuar Barsak Hastalığında
Displazinin Yönetimi
Kolonik İBH’da kolorektal kanser gelişimi
riski nedeni ile hastalarda profilaktik kolektomi
işlemi uygulanmıştır. 3-10 senelik hastalıklı-
lık süresine göre geçmişte kullanılan bu erken
Resim 3. DALM ve düşük dereceli displazi
(G. Doğusoy’un izniyle)
İnflamatuar Barsak Hastalıklarında Kolorektal Kanser 201
riskli olan hastaları profilaktik kolektomi için
seçmektir. Bu yöntem yüksek riskli hastaların
izleminde çok etkili olmaktadır. Bu hasta grubunu, yüksek dereceli displazili, DALM’lı ve
multipllokalizasyonda tekrarlayan düşük dereceli displazililer oluşturmaktadır.
İzleme Kolonoskopisi Programı;
İzlemenin başlatılmasının en uygun zamanı
Crohn hastalığı da dahil olmak üzere kolitli hastalarda genel olarak ilk belirtilerden 8-10 sene
sonra başlanması, ve bir veya iki senelik aralıklı
kolonoskopiler yapılması yönündedir. Bu baş-
langıç süresinin bile yeterli olmadığı, kanserin
tanısında gecikmeler olduğu, erkene alınmasını
ve genişletilmesi gerektiğini ileri sürenler de
vardır. Bunun yanında, KRK gelişme riskinde
son verilere göre azalma olduğunun bildirilmesi
birçok merkez tarafından kolorektal kanser gelişimi açısından hastaların düzenli klinik izleme
programına alınması yönetimini oluşturmaktadır. Fleksibl endoskoplar keşifleri ile birlikte bu
programın en önemli desteği konumuna gelmiş-
lerdir. Bu programın amacı mukozal displazinin
ve/veya erken kanserin saptanmasıdır. İstenilen,
kolorektal kanser morbiditesinin ve mortalitesinin azaltılmasıdır. İzleme kolonoskopisinin gü-
nümüzdeki yararlarından birisi de, bu yöntemin
uygulandığı hastalarda görülen UK kaynaklı
kolorektal kanser ölümlerinin, bu program dı-
şında olan hastalara göre daha az olarak tespit edilmesidir. Bu programın etkisiz ve pahalı
olduğunu düşünenler ve rutin klinik kontrolü
ve kanser gelişimi semptomu varlığında kolonoskopiyi önerenler de vardır.11 İzleme kolonoskopisinin bir amacı da mukozal displazinin
tespiti ile kolorektal kanser gelişiminde yüksek
Tablo 2. İnflamatuar barsak hastalığında izleme kolonoskopisi protokolleri
Kuruluşlar
ACG (Amerikan
gastroenteroloji
Birliği)
ASGE (Amerikan
gastrointestinal
endoskopi derneği)
AGA (Amerikan
gastroenteroloji
kuruluşu)
BSG (İngiliz
gastroenteroloji
derneği)
ASCRS (Amerikan
kolon ve rektum
cerrahları derneği)
CCFA (Amerikan
Crohn ve kolit
birliği)
Başlama zamanı
(sene)
8.veya10.
8.
8.
8.-10.
8.
8. – 10.
Kolonoskopi
Aralıkları (sene)
1-2
1-2
1-2
Hastalığın
2.10yılı:3
3.10.yılı:2
4.10 yılı:1
1-2
1-2 , iki negatif
bulgu sonrası
20.yıla kadar: 1-3
Sonrasında:1-2
Sol kolon tutulumu
Pankolit gibi
15.yıldan sonra
başlama
15.yıldan sonra
başlama
15.yıldan sonra
başlama
15.yıldan sonra
başlama
>35cm. pankolit gibi
<35cm. belirli
protokol yok
Biyopsi
uygulaması
Her 10 cm.de
multipl biyopsi
Her 10 cm.de 2-4
biyopsi
Her 10 cm.de 4
biyopsi
Her 10 cm.de 2-4
biyopsi
Her 10 cm.de 4
biyopsi
33 örnekten fazla
ve Her 10 cm.de 4
kadrandan
Büyük (jumbo)
örnekler
PSC (primer
sklerozan kolanjit
Tanı ile birlikte
başlanır
Tanı ile birlikte
başlanır
Tanı ile birlikte
başlanır
Tanı ile birlikte
başlanır
(Kaynak-4’ten değiştirilerek)
202 İnflamatuar Barsak Hastalıklarında Kolorektal Kanser
DALM’ın ekarte edilmesi için örneklenmelidir. Saplı polipler kolit dışı durumlardaki gibi
değerlendirilirler. Çıkartılmaları sonrası yapı-
lan incelemede komşu mukozada displazi saptanması kolektomiyi gerektirir Sapsız polipler
özellikle 40-45 yaş üzerindekilerde potansiyel
DALM olarak değerlendirilmelidir ve kolektomi önerilir.4,6,8,11,18,19
Displazinin veya belirsiz displazinin ikinci
bir patolog tarafından değerlendirilmesi genel
olarak önerilmektedir. Düşük dereceli displazinin tespitinde izleme kolonoskopisinin devamı
veya proktokolektominin önerilmesi bugünün
gerçek sorusunu oluşturmaktadır. Multifokal
düz düşük dereceli displazi, tekrarlayıcı düz
düşük dereceli displazi, veya daha ileri bir
patolojinin bulunması durumunda Amerikan
Crohn ve Kolit kuruluşu (CCFA)‘nın görüşü
ciddi anlamda profilaktik kolektomi yönündedir. DALM ile ilgili görüş onların çıkartılmaları sonrasındaki bulgularla da ilgilidir. Adenom
tipli DALM’in incelenmesinde polip tabanında
veya komşu mukozada displazi saptanmasında proktokolektomi, aksi durumda 6 ay sonra
kolonoskopi önerilir. Displazi bulunmazsa bir
veya iki senelik izlem kolonoskopisi uygulanır.
Adenom tipli olmayan DALM doğrudan proktokolektomi programına alınır. İnflamasyon dö-
neminde belirlenen ve karar verilemeyen displazi durumunda aktif kolitin tedavisi ve 3 veya
6 ay içinde kolonoskopi önerilir.4,6,10
UK’li hastalarda kolonoskopik izleme erken
kanser tanısında da yararlı olmaktadır (Resim
4 ve 5). Kolonoskopik izleme sırasında saptanan displazinin senkron bir tümör belirteci olarak kullanılmasının duyarlılığı %81, özgüllüğü
%79 olarak belirtilmektedir. Bu nedenle displazinin tespitinin senkron tümör için gerçekçi
bir bulgu olarak düşünülemiyeceğinin yanında
herhangi bir derecesinde tespit edilmesinin kolektomi endikasyonu oluşturacağı öngörüsü de
yapılabilmektedir.7
Psödopoliplerin tespitinde ki öneriler ise
tartışmalıdır. Poliplerin tümü ile çıkartılması,
nedeni ile bu yoğun program düşüncesinin gözden geçirilmesi de önerilmektedir.16,17 Primer
sklerozan kolanjitin varlığı, displazi ve özellikle proksimal kolon kanseri gelişimi açısından
önemli bir bağımsız faktör olarak gözlenmektedir. Bu nedenle bu hastalarda izleme kolonoskopisinin hemen başlaması önerilmektedir ve
senede bir uygulanır. Yalnız proktosigmoiditli
hastalar genel popülasyon kanserlerinin izlemi
gibi değerlendirilirler.4 Tablo 2’de bazı kuruluş-
ların günümüzdeki izleme kolonoskopisi protokolleri özetlenmektedir.
Displazi (-), belirsiz, veya olası negatif bulguları olanlarda 8-20 sene arasında uygulanır
,kolonoskopiler arasındaki süre iki seneyi geç-
memelidir. Bir senelik aralıkları önerenler de
vardır. Belirsiz veya olası pozitif değişikliklerde daha yüksek dereceli displaziye gidişin sı-
nırlı olduğunu bildirenlerin yanında, kanserin
eşlik etmesi olasılığının yüksek olduğunu belirterek kolektomiyi önerenler de vardır. İzleme
kolonoskopisi görüşçüleri bu hastalarda senelik
veya 3-6 aylık aralıklarla muayeneyi önerirler.
Düz mukozada tanınan düşük dereceli displazideki karar izleme kolonoskopisinin en tartışmalı bölümüdür. Bazı yazarlar, deneyimli bir
patoloğun görüşü ile desteklenmişse, kolorektal kanser eşliğinin olasılığı ve daha ciddi bir
neoplaziye dönüşebilmesi nedeni ile proktokolektomiyi önerirler. Bunun yanında, yapılan
son çalışmalarda, tek alanda düşük dereceli
displazi tespitinde senelik muayene, multifokal
düşük dereceli displazi bulunması durumunda
hemen kolektomi veya 3-6 ay içinde kolonoskopi ve bu bulgunun tekrarlaması durumunda
da proktokolektomiyi önermektedirler. Striktür
varlığında doğrudan proktokolektomi önerisi de
bulunmaktadır. Günümüzde cerrahi yöntemlerdeki iyileşmeler nedeni ile bu hastaların uzun
kolonoskopi programlarında tutulmadan kolektomi uygulanmasını önerenler de bulunmaktadır. Yüksek dereceli displazi, DALM ve kolorektal kanserde proktokolektomi endikasyonu
vardır. UK’de polip gibi makroskopik lezyonlar
İnflamatuar Barsak Hastalıklarında Kolorektal Kanser 203
oluşturmaktadır.
Bu sorunlar, ikinci bir deneyimli patolog
tarafından değerlendirme, yakın endokopistpatolog ilişkisi, hastanın kanser gelişimi ve bunun önlenebilmesi amacıyla bu izlem altında
olduğu bilincini edinmesi önerileriyle aşılmaya
çalışılmaktadır. Sınırlayıcı etkenlerden birisi de
düz mukozada saptanan düşük dereceli displazinin takip ve tedavi tartışmasıdır.6,20
İzleme kolonoskopisi sırasında sadece istatistiksel bakışlı rastgele biyopsi alınmasının
tanıda oldukça düşük sonuçlara neden olduğu
ve yöntemin aleyhine bulgular oluşturduğu da
belirtilmektedir. Kolonoskopi sırasında dikkatli bir değerlendirme ile görülebilen displastik
alanların daha fazla olduğu (>%20) ve hedefli
olarak yapılacak biyopsilerin tanıda daha etkin
olacağı ileri sürülmektedir.21,22 Bu hastalarda
sürekli biyopsi girişimlerinin komplikasyonları
da unutulmamalıdır. Biyopsi örneklerinin belirgin inflamasyon alanlarından alınmamasına da
dikkat edilmelidir.7
Kolonoskopik izlem gereği hastalarda maliyet açısından da sorgulanmaktadır. İzleme kolonoskopisinin yaygın kolitli hastaların yaşam
sürelerini uzattığı yönünde kesin bir kanıt yokkromoendoskopi rehberliğinde biyopsi ile izlem ve kolektomi veya segmenter rezeksiyon
önerileri göze çarpmaktadır.6
Striktürlerin değerlendirilmesi de diğer bir
tartışmalı konudur. UK striktürlerinde kanser
şüphesi yüksektir. Kolektomi önerisi veya 3-4
aylık kolonoskopilerle biyopsi incelemeleri yapılabilir. Crohn koliti striktürlerinin kanser riski
daha az olmasına (%6,8) karşın göz önünde bulundurulmalıdır. Tomografi eşliğinde baryumlu
inceleme ve zor olmasına karşın endoskopi ve
sık biyopsi ile değerlendirilmelidir.Tam bir de-
ğerlendirmenin yapılamadığı inancının olması
durumunda cerrahi yaklaşım düşünülmelidir.6
İzleme Kolonoskopisini Sınırlayan
Sorunlar
Kolon mukozasının tümü düşünüldüğünde,
~30 örnekte mukozanın ancak %1’inin değerlendirilebilmesi, yaygın psödopolip varlığında
veya genelde karşılaşılan düz displazik lezyonların değerlendirilmesi ve örnekleme hataları,
patologlar arasındaki inflamasyon ile düşük
veya yüksek dereceli displazi arasındaki tanı
ayrıcalıkları bu yöntemin belirgin sorunlarını
Resim 4. Kolonoskopik izlem sırasında ülseratif kolitli hastada gelişen adenokanser (A. Baykan’ın izniyle)
Resim 5. Kolonoskopik izlem sırasında ülseratif kolitli hastada tespit edilen erken adenokanser
(L. Akın’ın izniyle)
204 İnflamatuar Barsak Hastalıklarında Kolorektal Kanser
paralel gittiğini destekleyen çalışmalar bulunmaktadır. Displazik doku ile % 77 anöploidi
veya poliploidi ve nondisplazik doku ile % 94
diploidi birlikteliği bildirilmektedir. Anöploidi ve kromozomal instabilite UK’li olgularda
%85, Crohn’lu olgularda %76 oranında tespit
edilmektedir. Displazi gelişimi ile de yakın olarak ilgilidir. Ancak displazi gelişimi sırasından
önce de kanser gelişimi olabilmektedir. Anöploidi neoplastik veya nonneoplastik dokuda
gözlenebilir. Anöploidinin 10 senelik hastalıkta
ve geniş tutulumda belirginlik gösterdiği vurgulanmaktadır. Anöploidinin, tespit edilenlerde, daha sık kolonoskopik inceleme yapılmasını
gerektirdiği ve bu durumun ayrıca displaziden
de önce kanser gelişimini bildiren bir gösterge
olduğu belirtilmektedir. Anöploidinin şüpheli
displazi durumunda tamamlayıcı bir histolojik
inceleme olabileceği ancak profilaktik kolektomiye tek başına endikasyon oluşturamıyacağı
görüşü de bulunmaktadır.3,7
Crohn Hastalığında Kolorektal Kanser
Crohn hastalığında kanser gelişimi riskinin
genelde daha az olduğu bilgisi geçerlidir. Ancak yaygın, uzun süreli ve rezeksiyon uygulanmamış kolon tutulumunda kolorektal kanser
gelişme riskinin UK’dekine yaklaştığı da bildirilmektedir. CH’da ilk kolorektal kanser 1948
yılında bildirilmiştir. Kolitli hastalarda kolorektal kanser gelişme riski kolonla sınırlı olmayan
hastalara göre 4,5- 5 kat daha fazladır. CH’da
ince barsak kanseri, lenfoma, lösemi, ve karsinoid tümör gelişme riski de vardır.1,2,27
Preoperatif tanıda bulunmasa bile CH nedeni ile cerrahi işlem yapılanlarda % 2,7 kanser, %2,3 displazi tespit edildiği bildirilmektedir. İleri yaş, uzun süreli hastalık ve kolon
tutulumundaki yaygınlık kolorektal kanser ve
displazi görülmesinde etkili olmaktadır.1,28,29
CH’da kolorektal kanser gelişebilme açısından,
UK de tespit edilen genç yaşta başlama, hastalığın süresi, yaygınlığı, ve displazi gibi risk
faktörlerine kolon striktürleri, bypasslanan
tur. Kesin olan kanserlerin erken evrede yakalanmaları ve bu nedenle daha iyi bir prognoza
sahip olacaklarıdır. Premalign lezyonların tespit
edilmeleri ve kanser gelişiminde daha az riskli
olan az inflamatuar aktiviteli hastaların belirlenmesinin yararları da dikkate alınmalıdır.7,23,24
Displazi tespitinde ileri görüntüleme
teknikleri ve belirteçler
Kromoendoskopi ile displazinin görünür
hale getirilebilmesi normal endoskoplara nazaran 3 kat yükselmektedir. Kromoendoskopinin, özellikle de büyütmeli kromoendoskopinin
displazinin tespitinde önemli yararlar sağladığı
bildirilmektedir. Bu yöntemin yanında “narrowband”, floresan endoskopi, optik uyumlu tomografi ve “konfokal laser” endomikroskopi daha ileri yöntemler olarak değerlendirme
aşamasındadırlar.1,6,25
Displazinin tespiti ve tanısı için molekuler
teknikler ve biomarkerlar da geliştirilmektedir.
Kromozomal instabilitenin tespitinde floresan
in-situ hibridizasyon ve telomeraz aktivitesinin
belirlenmesinden burada söz edilebilir. Mikrosatellit instabilitenin ve hipermetilasyonun
kolon biyopsilerinde tespiti çalışmaları da kolorektal kanser veya displazinin tanısında değerlendirilmektedirler. İBH kolitindeki düşük dereceli displazinin tespitinde alfa-metilasil-CoA
racemase ile immunohistokimyasal boyanma
yüksek duyarlılık (%96) ve özgüllük (%100)
oranları ile göze çarpan diğer bir belirteçtir.1,26
Displazinin tanısal problemleri bazı yardımcı metodların da kullanılmasını gerektirebilmektedir. Sialyl-Tn antijen, prolifere edici
nukleer antijen (PCNA), ve Ki-67 ile boyanma
özellikleri buna örnek gösterilebilir. Gerçek
displazi ile onarım işleminin ayrılması da sorun
oluşturmaktadır. E-cadherin, p-53 ve k-ras mutasyonu gibi genetik değişikliklerin tespiti de
burada yardımcı olarak görünmektedirler.3,5,20
Anöploidi
Flow sitometrik incelemenin displazi ile
İnflamatuar Barsak Hastalıklarında Kolorektal Kanser 205
Displazi ve Kanserde Cerrahi
Yöntemler
İBH’da, cerrahi girişim gerektiren diğer endikasyonlarının yanında kanser gelişimi korkusuna yönelik olarak uygulanan profilaktik
kolektomi günümüzde kullanılmamaktadır. Kolorektal kanser gelişimi açısından normal veya
riskli olarak değerlendirilen hastaların kolonoskopik izlemelerinin bulgularına göre oluşturulan cerrahi tedavi yaklaşımları günümüzde ge-
çerli olarak gözlenmektedir. Kanser riski taşıyan
hastalarda uygun yaklaşım proktokolektomidir.
Tartışmada olan nokta anal transisyonel zon
mukozasını da ortadan kaldıran bir mukozektomi işleminin bu hastalarda gerekli olup olmadı-
ğıdır. Çift stapler yöntemi ile yapılan ileal poş
anal anastomozlarda (İPAA) , mukozektomili el
anastomozlarına göre akıntı/sızıntı veya inkontinans gibi fonksiyonel bozukluklar açısından
daha iyi sonuçlar gözlenmektedir.
İleal poş anal anastomoz yapılan hastalar
kanser düşüncesinden tamamiyle arınmamış-
lardır. Rektal mukozal kalıntı veya poş içinde
kanser gelişebilir. Mukozektomi yapılmayan
çift stapler yöntemli poşanal anastomozlarda
kanser riski vardır. Elle sütüre edilen mukozektomili ileal poş anal anastomozda risk daha azdır. Mukozektominin amacı kolit şikayetinin ve
sonradan gelişebilecek kanser riskinin ortadan
kaldırılmasıdır. Ancak tam bir mukozal eksizyonun incelemeler sonucunda gerçekleştirilemediği ve %20 oranında kalıntı mukoza tespit
edildiği ve burada da kanser gelişebileceği belirtilmektedir. İnkomplet olabilme durumu olan
böyle bir mukozektomili hastanın izleminde
yanlış bir emniyet duygusu da bulunabilir. Kalan rektum mukozasında kanser gelişimi önceki
rezeksiyon materyelindeki displazi veya kanser
varlığı ile artmaktadır.36
Böylece İleal poş anal anastomoz sonrası
kolorektal kanser gelişim riskinin,
• Mukozektomisiz stapler anastomozu,
• Orijinal rezeke kolonda displazi olması,
• Önceden “Backwash” ileitis varlığı,
segment, ve fistüller bulunması eklenebilir.1,30
Bypass uygulanan segmentlerin oral kullanımlı
ilaçlardan yararlanamamasının kanser gelişiminde etkili olabileceği bildirilmektedir. Endoskop ile ulaşmanın da zorlaştığı bu alanda
revizyon veya rezeksiyon gereksinimi olduğu
vurgulanmaktadır.1
Crohn kolitinde %4-16 oranında striktür gelişimi olmaktadır. Bu alanlarda diğer hastalıklı
bölgelere göre kolorektal kanser gelişiminin 10
kat arttığı bildirilmektedir. Endoskopik değerlendirme zordur. Bu hastalarda pasaj ve tomografi gibi standart incelemelerin yanında positron emisyon tomografinin de (PET) eklenmesi
önerilmektedir. Bu bölgede striktüroplasti gibi
uygulamaların yapılmasında dikkatli olunması
ve kanser varlığının göz önünde bulundurulması gereği vurgulanmaktadır.1,31
CH’da ince barsak adenokanseri az görülmesine karşın normale göre artmış bir risk vardır.
Jejunal veya kronik ileal inflamasyonun varlığı
ve bazı ilaçların da bu açıdan risk oluşturdu-
ğu bildirilmektedir.1,11 Crohn koliti nedeni ile
rezeksiyon ve ileostomi uygulanan olguda ileostomide kanser gelişimi de bildirilmiştir. Bu
olguda ileum mukozasında kolonik mukozal
metaplazi suçlanmaktadır.32
Uzun süreli anorektal CH ve distal rektal ve
anal kanser ilişkisi de belirtilmektedir. Smith
R ve ark.33 tarafından kronik perianal fistüllü
Crohn olgusunda fistül traktında adenomatöz
epitel transformasyonu ve müsinöz adenokanser gelişimi bildirilmiştir. Bu olgularda özellikle tanıda gecikmeler olabileceği ve hastaların
yaşam süresinin bu nedenle azaldığına da dikkat çekilmektedir.11,34
Crohn kolitinde izleme kolonoskopisi yapma gereği ile ilgili çalışmalar azdır. Uzun süreli
(> 8 sene ) ve yaygın tutulumlu Crohn kolitinde
UK’dekine benzer risk olduğu ve izleme kolonoskopisinin yapılması önerilmektedir. CH’ da
rezeksiyon ve kolektomi daha az uygulanmaktadır. Bu durum da izlemeyi daha önemli hale
getirmektedir.28,29,35
206 İnflamatuar Barsak Hastalıklarında Kolorektal Kanser
nedeni ile yapılan ileal poş anal anastomozlu
hastaların kanser gelişimi açısından izlenmesine yönelik belirgin bir yöntem yoktur. Poşta
gelişen displazi (%4,5) ve kanser riskinin nadir
olarak görüldüğü bildirilmektedir. Orijinal kolon rezeksiyon materyelinde displazi veya kanser olmayanlarda 10 sene sonra endoskopinin
başlamasını önerenlerin yanında rutin izlemin 5
senede bir, hatta senelik yapılmasını belirtenler
ve poşitis’li hastalarda displastik değişikliklerin
tespitinin zor olduğunu ve rutin izlemin gerekli
olmadığını ileri sürenler de bulunmaktadır. Yukarda belirtilen riskli durumlarda da izlemin 5
sene veya daha erken başlaması önerilmektedir.
Önceki rezeksiyonlarında kanser veya displazi olmayanların ilk senede kontrolü ve normal
bulguların devamında 2 veya 3 senelik aralıklarla izlenmeleri uygun görünmektedir. İleoanal
poş sonrası kanser gelişimi sklerozan kolanjit
eşliğinde daha fazla olarak belirtilmektedir.
İPAA’lı hastalarda ileal poşta adenokanser gelişimi de bildirilmiştir.7,36,41-45
Kalan rektum epitelinde düşük dereceli
displazi tespit edilmesi durumunda 3-6 aylık
aralıklarla yakın izlem gereklidir. 3 senelik izlemde displazinin ilerlememesi veya olmaması durumunda senelik izleme geçilir. Ardışık 3
incelemede düşük dereceli displazi varlığında
veya ilerlemesinde poş ilerletmeli mukozektomi olarak belirtilen tamamlayıcı mukozektomi
ve neo-ileal poş anal anastomoz önerilmektedir.
Ancak teknik olarak zor bir işlemdir.Yüksek
dereceli displazinin tespiti durumundaki izlem
de düşük dereceli gibi yapılır. Üçüncü sene sonunda displazinin ilerlememesi veya olmaması
durumunda senelik izleme geçilebilir. İki ardı-
şık biopside varlığı veya ilerlemesi durumunda ise mukozektomi ve poş ilerletilmesi veya
abdominoanal eksizyon gündeme gelebilir. Bu
hastalarda yakın gözlem önemlidir.7,36
Kanser gelişimini önleme çalışmaları
Son senelerde İBH’da kolorektal kanser gelişiminin önlenmesine ilişkin çalışma-
• Kronik poşit,
• Ve poş mukozası atrofisi varlığında daha
yüksek olduğu özetlenebilir.6
Programlanan proktokolektomi öncesinde
bilinen displazi veya kanser varlığında genellikle ilk işlemde tam bir mukozektominin yapılması önerilmektedir. Ancak bu durumda bile
çift stapler ile ieal poş anal anastomozun yapı-
labileceğini bildirenler de vardır. Kalan rektum
mukozasında aktif hastalığın varlığı da displazi
ve kanser gelişim riskini devam ettirmektedir
ve bu hastalarda işlem sonrasında rutin izlemin
uygun olduğu belirtilmektedir.1,36-39
Cerrahi girişim öncesinde kolon veya rektumda displazi olmadığı bilinen hastalarda ve
primer sklerozan kolanjit veya ailesel kolorektal kanser anamnezinin bulunması vb. gibi
bilinen riskleri içermeyen hastalarda stapler
ile İPAA ve ilk birinci yılda ve sonrasında 2-3
senelik aralıklı izlemler önerilir. Kolonda veya
rektum distal 2/3 sinin üzerinde displazi bulunan ve risk faktörü içermeyen hastalarda stapler İPAA ve kalan transisyonel epitelin senelik
izlemi önerilmektedir.
Rektumda kanser saptanması durumunda da
proktokolektomi seçkin tedavidir. Rektumun
anal girimden 8.cm’in altı olan distal 2/3’ü
içindeki kanser veya displazilerde tam mukozektomili ve el anastomozlu İPAA önerilmektedir. Ancak bu distal yerleşime rağmen obes ve
yaşlı hastalarda tam mukozektomili anastomozun teknik zorlukları ve fonksiyonel sakıncaları
nedeni ile staplerli İPAA’nın da önerilebileceği
bildirilmektedir. Kalıcı ileostomi ve tam anal
eksizyon, sfinkter korumasının da yeterli olamıyacağı, tümörsüz kenarın sağlanamaması
veya poşta komplikasyonların gelişmesine neden olabilecek bir postoperatif radyoterapi gereği oluşturacak durumlarda uygulanabilir.7,36,40
Transisyonel zonda displazi gelişimi açı-
sından en önemli predispozisyonun ilk cerrahi
işlemde rezeke edilen materyalde displazi veya
kanser varlığının olduğu belirtilmektedir.İBH
İnflamatuar Barsak Hastalıklarında Kolorektal Kanser 207
düzenli 5-ASA kullanımının kolorektal kanser
gelişimini %75 azalttığı belirtilmektedir. Ursodeoksikolik asitin etkisi primer sklerozan kolanjitin varlığı sırasındaki kullanımı ile dikkati
çekmiştir. Kayıp ve beslenme bozukluğu nedeni ile eksikliği görülen folat’ın desteklendiği
hastalarda da kanser riskinin azaldığı ileri sü-
rülmektedir. İnfliximab’ın bu anlamdaki etkisi
ileri çalışmalarla belirlenebilecektir.1,6,9,11,46
lar da göze çarpmaktadır. İBH’da kullanılan
5-aminosalisilat (5-ASA), nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, kortikosteroid, immunmodulatörler, ursodeoksikolik asit, folate, kalsiyum
ve statinler gibi bazı ilaçların kanser gelişimini azalttığı yönünde görüşler bildirilmektedir.
Bu ilaçların içinde bazılarının etkileri kullanım
sıklıkları nedeni ile de anlamlı olarak gözlenebilmektedir. Kortikosteroidler ve 5-ASA bu
kategoride belirtilebilir. Özellikle 5-10 senelik
1030-1038.
13. Lakatos PL, Lakatos L. Risk or colorectal cancer in ulcerative colitis: Changes, causes and management strategies.
World J Gastroenterol 2008; 14: 3937-3947.
14. Berstein CN, Shanahan F, Weinstein WM. Are we telling
patients the truth about surveillance colonoscopy in ulcerative colitis? Lancet 1994; 343: 71-74.
15. Thomas T, Abrams KA, Robinson RJ, Mayberry JF. Metaanalysis: cancer risk of low-grade dysplasia in chronic
ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:657-
668.
16. Lutgens MWMD, Vleggaar FP, Schipper MEI, et al. High
frequency of early colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Gut 2008; 57: 1246-1251.
17. Bernstein CN. Surveillance programmes for colorectal
cancer in inflammatory bowel disease: have we got it
right? Gut 2008;57: 1194-1196.
18. Friedlich MS, Gulndl M, Stern HS. The management of
dysplasia associated with ulcerative colitis: colectomy
versus continued surveillance. Can J Surg 2004; 47: 212-
214.
19. Rodriguez SA, Collins JM, Knigge KL, Eisen GM. Surveillance and management of dysplasia in ulcerative colitis.
Gastrointest Endosc 2007;65:432-439.
20. Chan EP, Lichtenstein GR. Endoscopic evaluation for cancer and dysplasia in patients with inflamatory bowel disease. Tech Gastrointest Endosc 2004; 6: 169-174.
21. Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH, Kamm MA, Williams CB, Forbes A. Most dysplasia in ulcerative colitis is
visible at colonoscopy. Gastrointest Endosc 2004 ;60:334-
339.
22. Blonski W, Kundu R, Lewis J, Aberra F, Osterman M,
Lichtenstein GR. Is dysplasia visible during surveillance
colonoscopy in patients with ulcerative colitis? Scand J
Gastroenterol 2008; 43: 698-703.
23. Collins PD, Mpofu C, Watson AJ, Rhodes JM. Strategies for detecting colon cancer and/or dysplasia in patients
with inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst
1. Cendan JC, Behrns KE. Associated Neoplastic Disease
in Inflammatory Bowel Disease. Surg Clin N Am 2007;
87:659-672.
2. Xie Jianlin, Itzkowitz SH. Cancer in Inflammatory Bowel
Disease. World J Gastroenterol 2008;14: 378-389.
3. Geboes K. What is dysplasia? In: Jewell DP, Mortensen
NJ, Steinhart AH, Pemberton JH, Warren BF. (Eds.) Challenges in Inflammatory Bowel Disease. 2nd Ed. 266-280,
Blackwell Publishing Ltd., India 2006.
4. Konda A, Duffy MC. Surveillance of Patients at increased Risk of Colon Cancer: Inflammatory Bowel Disease
and Other Condition. Gastroenterol Clin N Am 2008; 37:
191-213.
5. Risques RA, Rabinovitch PS, Brentnall TA. Cancer surveillance in inflammatory bowel disease : new molecular
approaches. Curr Opin Gastroenterol 2006;22:382-390.
6. Ahmadi AA, Polyak S. Endoscopy/Surveillance in Inflammatory Bowel Disease. Surg Clin N Am 2007; 87:
743-762.
7. Corman ML. Ulcerative Colitis. In. Corman ML (Ed).
Colon and Rectal Surgery. 5th Ed. 1319-1454. Lippincott
Williams&Wilkins , Philadelphia, USA, 2005.
8. Sjögvist U. Dysplasia in ulcerative colitis- clinical consequences? Langenbecks Arch Surg 2004;389:354-360.
9. Zisman TL, Rubin DT. Colorectal cancer and dysplasia in
inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2008;
14: 2662-2669.
10. Eaden JA, Abrams KR, Mayberry TF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis. A meta-analysis. Gut 2001;
48: 526-535.
11. Sjögvist U, Löfberg R. Colonoscopic surveillance- if and
when? In. Jewell DP, Mortensen NJ, Steinhart AH, Pemberton JH, Warren BF. (Eds.) Challenges in Inflammatory
Bowel Disease. 2nd Ed. 281-292, Blackwell Publishing
Ltd., India 2006.
12. Rutter MD, Saunders BP, Wilkinson KH, et al. Thirty-year
analysis of a colonoscopic surveillance program for neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 2006; 130:
KAYNAKLAR
208 İnflamatuar Barsak Hastalıklarında Kolorektal Kanser
1542.
35. Odze R. Diagnostic problems and advances in inflammatory bowel disease. Mod Pathol 2003; 16: 347-358.
36. Remzi FH, Fazio VW, Delaney CP, et al. Dysplasia of the
anal transitional zone after ileal pouch-anal anastomosis:
results of prospective evaluation after a minimum of ten
years. Dis Colon Rectum 2003; 46: 6-13.
37. Hancock L, Windsor AC, Mortensen NJ. Inflammatory bowel disease: the view of the surgeon. Colorectal Dis 2006;
8: 10-14.
38. Börjenson L, Willen R, Haboubi N, Duff SE, Hulten L.
The risk of dysplasia and cancer in the ileal pouch mucosa
after restorative proctocolectomy for ulcerative proctocolitis is low: A long term term follow-up study. Colorectal
Dis 2004; 6: 494-498.
39. Chambers WM, Mortensen NJ. Should ileal pouch-anal
anastomosis include mucosectomy? Colorectal Dis 2007;
9: 384-392.
40. Hamzaoğlu İ. Ülseratif Kolit. In: Alemdaroğlu K, Akçal T,
Buğra D (Eds). Kolon Rektum ve Anal Bölge Hastalıkları.
I. Baskı. 591-620, Ajans Plaza Tanıtım ve İletişim Hizmetleri Ltd. Şti. İstanbul, 2003.
41. Achneck HE, Wong IY, Kim PJ, et al. Ileostomy Adenocarcinoma in the setting of Ulcerative Colitis. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 396-400.
42. Pardi DS, Shen B. Endoscopy in the management of patients after ileal pouch surgery for ulcerative colitis. Endoscopy 2008; 40: 529-533.
43. McGuire BB, Brannigan AE, O’Connel PR. Ileal pouchanal anastomosis. Br J Surg 2007;94: 812-823.
44. Nilubol N, Scherl E, Bub DS, et al. Mucosal dysplasia in
ileal pouches after restorative proctocolectomy. Dis Colon
Rectum 2007; 50: 825-831.
45. Mitchell PJ, Salmo E, Haboubi. Inflammatorybowel disease: the problems of dysplasia and surveillance. Tech Coloproctol 2007; 11: 299-309.
46. Rubin DT, Cruz-Correa MR, Gasche C, Jet al. Colorectal
cancer prevention in inflammatory bowel disease and role
of 5-aminosalicylic acid: a clinical review and update. Inflamm Bowel Dis 2008; 14:265-274.
Rev 2006; 2: CD000279.
24. Gupta RB, Harpaz N, Itzkowitz S, et al. Histologic inflammation is a risk factor for progression to colorectal neoplasia in ulcerative colitis: A cohort study. Gastroenterology
2007; 133: 1099-1341.
25. Hurlstone DP, Sanders DS, Lobo AJ, McAlindon ME,
Cross SS. İndigo carmine-assisted high-magnification
chromoscopic-colonoscopy for the detection and characterization of intraepithelial neoplasia in ulcerative colitis: a
prospective evaluation. Endoscopy 2005;37: 1186-1192.
26. Fujii S, Katsumata D, Fujimori T. Limits of diagnosis and
molecular markers for early detection of ulcerative colitisassociated colorectal neoplasia. Digestion 2008; 77: 2-12.
27. Canavan C, Abrams KR, Mayberry J. Meta-analysis: colorectal and small bowel cancer risk in patients with Crohn’s
disease. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 1097-1104.
28. Maykel JA, Hagerman G, Mellgren AF, Li SY, Alavi K,
Baxter NN, Madoff RD. Crohn’s colitis: the incidence of
dysplasia and adenocarcinoma in surgical patients. Dis
Colon Rectum 2006; 49: 950-957.
29. Siegel CA, Sands BE. Risk factors for colorectal cancer in
Crohn’s colitis: A case-control study. Inflamm Bowel Dis
2006;12:491-496.
30. Von Roon AC, Reese G, Teare J, Constantinides V, Darzi
AW, Tekkis PP. The risk of cancer in patients with Crohn’s
disease.Dis Colon Rectum 2007; 50: 839-855.
31. Yamamoto T, Fazio VW, Tekkis PP. Safety and efficacy
of strictureplasty for Crohn’s disease: A systematic review and meta-analysis. Dis Colon Rectum 2007;50: 1968-
1986.
32. Metzger PP, Jackson Slappy AL, Chua HK, Menke DM.
Adenocarcinoma developing at an ileostomy: Report of a
case and review of the literature. Dis Colon Rectum 2008;
51: 604-609.
33. Smith R, Hicks D, Tomljanovich PI, Lele SB, Rajput A,
Dunn KB. Adenocarcinoma arising from chronic perianal
Crohn’s disease: Case report and review of the literature.
Am Surg 2008; 74: 59-61.
34. Hayashi T, Nakamura T, Kurashi K, Nakamura K, Suzuki
S, Konno H. Crohn’s disease-associated cancer in Japan:
report of four cases. Int J Colorectal Dis 2007; 22: 1537-
