Klinik Zorluklar: Crohn Hastalığında Anti-TNF’nin Ötesinde Yeni Hedefler Bulmak

Tümör nekroz faktörünü (TNF) bloke eden biyolojik ilaçlar inflamatuar bağırsak hastalığının (IBD) tedavisini önemli ölçüde ilerletmiş olsa da, önemli sayıda hasta tedaviye dirençlidir.

Crohn hastalığı ve ülseratif kolit (ÜK) hastalarının yaklaşık %10 ila %40’ı birincil yanıt vermeyen hastalardır ve %50 kadarı 12 aylık tedaviden sonra ikincil yanıt kaybı yaşamaktadır. Örneğin, Mart ayında yapılan bir IBD talep veri tabanı incelemesinde, Crohn hastalarının %62’si tedaviye başladıktan bir yıl sonra TNF inhibisyonu ile ileri tedaviye yetersiz yanıt vermiştir.

Bu gibi sonuçlar, araştırmacıları dayanıklı tedavi için yeni terapötik hedefler aramaya itmiştir – ve anti-TNF ajanların aksine, bağışıklık durumunu tehlikeye atarak bazı kanserlerin riskini artırmayan hedefler.

Columbus, Ohio’daki Ohio Eyalet Üniversitesi Wexner Tıp Merkezi’nden Dr. Adeeti Chiplunker, “Çok heyecan verici gelişmeler oldu” dedi. “Son on yılda yeni tedaviler geliştirme ve elimizdekileri daha hassas hale getirme konusunda uzun bir yol kat ettik.”

Bazı yeni tedaviler hâlihazırda onaylanmışken, diğerleri araştırma hattında klinik deneylere girmeyi bekliyor.

Klinik Kullanımda

Geçtiğimiz Mayıs ayında FDA, selektif Janus kinaz inhibitörü upadacitinib’i (Rinvoq) TNF inhibisyonunda başarısız olan Crohn hastalarında kullanım için onayladı. Bir dizi alt tip reseptöre sahip olan bu küçük moleküllü oral ajan, romatoid artrit ve sedef hastalığının tedavisi için zaten onaylanmıştır.

Onay, bir idame ve iki indüksiyon çalışmasının, 12 hafta boyunca günde bir kez 45 mg oral upadacitinib alan hastaların plasebo alanlara kıyasla önemli ölçüde daha yüksek bir oranının klinik remisyon ve endoskopik yanıt yaşadığını göstermesinin ardından ortaya çıktı.

Crohn’a ilişkin bir başka yeni gelişme de interlökin (IL)-23’ün enflamatuar yolunu bloke eden monoklonal bir antikor olan risankizumab (Skyrizi). Bir kuzen ilaç olan ustekinumab (Stelara) da dermatolojide etkili olduğunu kanıtlamıştır ve hem IL-12 hem de IL-23’ü bloke etmektedir. New York’taki Lenox Hill Hastanesi İnflamatuar Bağırsak Hastalıkları Programı’ndan Arun Swaminath, “Yakın zamanda yapılan bir kafa kafaya çalışmada, sonuçlar risankizumabın ustekinumabdan daha iyi endoskopik sonuçlar verdiğini gösterdi” dedi.

Crohn hastalarında yapılan faz IIIb SEQUENCE çalışması, 24. haftada klinik remisyon oranlarının risankizumab ve ustekinumab kollarında sırasıyla %58,6 ve %39,5 olduğunu ve 48. haftada endoskopik remisyon oranının risankizumab grubunda %31,8 ve ustekinumab kolunda %16,2 olduğunu ortaya koymuştur. Swaminath, “Endoskopik remisyon, hastalık durumu ve tedavi dayanıklılığı açısından çok önemli bir belirteçtir” dedi.

Chiplunker için, özellikle IL-23’ün p19 alt birimine odaklanan bu hedefe yönelik anti-IL-23 ajanı, tedavide çığır açan bir gelişme olmuştur. “Hedefler giderek daha rafine hale geliyor. Hem IL-12 hem de IL-23’ü hedef alan ustekinumab ile iyi giden hastalarım vardı, ancak şimdi sadece IL-23 p19 hedefli risankizumab ile harika gidiyorlar. Bağırsak hareketleri kontrol altında ve skopide harika görünüyorlar.”

“Anti-TNF immünosupresanlardan farklı olarak kullanıcılarda melanom riskini artırmayan bir seçeneğimiz var” diye ekledi.

Swaminath, bu tür yeni hedeflerin özellikle önceki biyolojik tedaviye yanıt vermeyenler için önemli olduğunu vurguladı. “Bu hastalar daha dirençli olma eğilimindedir ve başka bir seçenek bu direnç engelini aşabilir ve eski biyolojik tedavileri başarısız olan hastalarda bile etkili olabilir.”

Teslimat modları açısından, FDA kısa bir süre önce intravenöz vedolizumab ile indüksiyon tedavisinden sonra orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığı olan yetişkinlerde idame tedavisi için integrin reseptör antagonisti vedolizumabın (Entyvio) subkutan uygulaması için bir biyolojik lisans başvurusunu kabul etti ve bu hastalara evde kendi kendine enjekte etme kolaylığı sundu.

Buna ek olarak, FDA kısa bir süre önce orta ila şiddetli derecede aktif Crohn ve UC’li yetişkinlerde idame tedavisi için bir infliksimab biyobenzerinin (Zymfentra) subkutan uygulamasını da onayladı.

Crohn hastalığı için çalışılan bir diğer yeni farmasötik ise etrasimoddur (Velsipity). Bu, aktif UC’de indüksiyon ve idame etkinliği gösteren seçici bir sfingozin-1-fosfat (S1P) reseptör modülatörüdür ve yakın zamanda bu durum için yeni bir sekme veya pencerede açılır onaylanmıştır. Beklenti, etki mekanizmasının Crohn’da da işe yarayacağı yönündedir.

Swaminath, “Bu ajan, lenfositlerin lenf düğümlerindeki evlerini terk edip kan dolaşımıyla bağırsağa giderek bağırsak iltihabına neden olduğu süreci engelleyen yeni bir etki mekanizmasına sahiptir” dedi.

Araştırmacılar ayrıca kök tedavisinin potansiyel rolünü de değerlendiriyor. Bu yöntem Fransa ve Japonya’da perianal fistüller için onaylanmıştır, ancak yakın zamanda burada onaylanması muhtemel değildir. “Takeda tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışmada, bu tedavi birincil son noktasına ulaşamadı, ancak bu yaklaşım için gelecekte bir yol olabilir” dedi.

Genetik manipülasyon Crohn için bir tedavi sunabilir mi? Chiplunker bu konuda şüpheli olduğunu söyledi. “Crohn, gen yönetimine duyarlı olamayacak kadar çok faktörlü bir hastalıktır. Ve anlamadığımız pek çok çevresel unsur var” diye ekledi.

Swaminath, tedavi seçenekleri genişledikçe, hekimler için asıl zorluğun hangi tedavi yönteminin hangi hasta için en iyi sonucu vereceğini bulmak olduğunu ve bu amaçla gastroenterologların onkologların el kitabından bir sayfa almaları gerektiğini söyledi. “Kanser tedavisinde ulaşılan aynı bireyselleştirilmiş hassasiyet seviyesine ulaşmamız gerekiyor. Ayrıca, en fazla sayıda hastada neyin işe yarayacağını belirlemek ve hangi yan etkilerin ortaya çıkabileceğini tespit etmek için geniş hasta popülasyonlarına bakmamız gerekiyor.”