Ülseratif Kolit ve bağırsak hastalıkları

Uzmanlar Yeni Crohn İlacını Tartışıyor: FDA’nın Upadacitinib Onayına Yönelik Tepkiler – 1

0 95

Uzmanlar yuvarlak masa toplantısında JAK inhibitörünün yeni endikasyonunu inceliyor.

FDA, U-ENDURE idame çalışması ile birlikte U-EXCEED ve U-EXCEL indüksiyon çalışmalarından elde edilen bulgulara dayanarak, Crohn hastalığının tedavisi için endike ilk Janus kinaz (JAK) inhibitörü olan upadacitinib’i (Rinvoq) onayladı. Çalışmaların analizleri, yakın zamanda düzenlenen Sindirim Hastalıkları Haftası (DDW) konferansında sunuldu.

Dört özel yuvarlak masa toplantısının bu ilkinde MedPage Today, alanında uzman üç lideri bir araya getirdi – moderatör Jason K. Houston’daki Baylor Tıp Fakültesi’nden Jason K. Hou, Ann Arbor’daki Michigan Tıp Fakültesi’nden Shirley Cohen-Mekelburg ve New Haven, Connecticut’taki Yale Tıp Fakültesi’nden Jill Gaidos, Crohn hastalığında upadacitinib verilerinin sanal bir yuvarlak masa tartışması için bir araya geldi.

Aşağıda konuşmalarının bir transkripti yer almaktadır:

Hou: Herkese merhaba. DDW 2023 IBD [inflamatuar bağırsak hastalığı] Yuvarlak Masa Toplantısı’na hoş geldiniz. Ben Dr. Jason Hou, Baylor College of Medicine’de gastroenterolog doçent ve Houston VA [Veterans Affairs] Tıp Merkezi çalışanıyım. Bu oturum için iki konuşmacımızı takdim etmekten memnuniyet duyuyorum. İlki Dr. Shirley Cohen-Mekelburg – kendisi Michigan Üniversitesi’nde tıp profesörü yardımcısı ve Ann Arbor VA’da IBD direktörüdür. Ayrıca, diğer sunucumuz Dr. Jill Gaidos’u tanıtmak istiyorum, kendisi Yale Üniversitesi’nde tıp doçenti ve Yale Üniversitesi’nde Klinik Araştırma Direktörü.

Dr. Cohen-Mekelburg’un sunacağı ilk bildiri ile sohbetimize başlamak istiyorum. İlk bildiri, önceki biyolojik ilaçların sayısı ve türüne göre orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığı olan hastalarda upadacitinib’in endoskopik ve klinik sonuçları üzerine olacak. Dr. Cohen-Mekelburg?

Cohen-Mekelburg: Teşekkürler, Jason. Bu, Crohn hastalığı için yapılan faz III upadacitinib çalışmalarının post-hoc analiziydi. Bunlar, 12 haftalık indüksiyon için plaseboya karşı günde 45 miligram upadacitinib için iki indüksiyon çalışması olan U-EXCEL ve U-EXCEED’i içeriyordu. Klinik yanıt elde eden hastalar daha sonra üçüncü bir çalışma olan U-ENDURE’de günde 15 miligram upadacitinib, günde 30 miligram upadacitinib veya plasebo için yeniden randomize edildi ve bu 52 haftalık idame içindi.

Daha sonra biyolojik maruziyetlerin sayısı ve türüne göre klinik endoskopik ve güvenlik sonuçlarını incelemeye devam etmişlerdir. Üç çalışmada toplam 733 katılımcı yer almış ve her bir alt grupta önceki biyolojik ilaç sayısına göre benzer sayıda hasta bulunmuştur. Yani bir biyolojik ilaca maruz kalan 279, iki biyolojik ilaca maruz kalan 223 ve üç ya da daha fazla biyolojik ilaca maruz kalan 231 katılımcı vardı.

Ve temel olarak hasta özelliklerine bakarsanız, üç veya daha fazla biyolojik ilaç alan hastaların daha uzun hastalık süresine sahip olma olasılığı ve steroid alma olasılığı daha yüksekti. Ve temel olarak çalışma bulgularına gelince, bir katılımcının deneyimlediği biyolojik ilaç sayısı arttıkça, plaseboya kıyasla upadacitinib yanıtının daha düşük olduğu bulunmuştur. Ve bu, biyolojik türünden bağımsızdı – ister anti-TNF [tümör nekroz faktörü], ister anti-integrin veya anti-IL [interlökin] 12/23 olsun.

Ayrıca, daha fazla sayıda biyolojik maruziyet öyküsü olan hastalarda advers etkilerin daha yüksek olduğu belirtilmiştir ve bunun klinik uygulamalarımızda gördüklerimizle oldukça tutarlı olduğunu düşünüyorum. Daha fazla sayıda biyolojik maruziyeti olan hastaların kötü kontrol edilen hastalığa sahip olma olasılığı daha yüksektir, daha fazla steroid kullanımına ve yan etkilere yol açan IBD komplikasyonlarına sahip olma olasılığı daha yüksektir. Ve hastalık süresi ne kadar uzun olursa, daha fazla sayıda biyolojik ilaç alma olasılığınız da o kadar artar.

Sonuç olarak, upadacitinib’in plaseboya kıyasla orta ila şiddetli Crohn hastalığında etkili olduğu, daha az biyolojik ilaç başarısız olan katılımcılarda daha fazla fayda ve daha az yan etki görüldüğü sonucuna varmışlardır. Bence bu, bir kişi daha fazla biyolojik ilaca maruz kaldıkça tedavi etkisinin aslında daha düşük olduğu anlamına geliyor. Bu konuda bir fikrin var mı Jill?

Gaidos: Bunun yararlı olduğunu düşünüyorum çünkü JAK inhibitörlerinin herhangi bir zaman noktasında aynı derecede iyi olduğu anlayışına sahiptik. Ve bence bu, tedavilerin konumlandırılması hakkında düşündüklerimizi gerçekten netleştirdi. Diğer ilaçlarımızda da söylediğiniz gibi, bir hastayı ne kadar erken tedavi edebilirsek, biyolojik veya ileri tedaviden bağımsız olarak yanıtın o kadar iyi olacağını biliyoruz – bu durumda küçük moleküllerle.

Ancak bir JAK inhibitörünü devreye sokmak için en sona kadar beklemememiz gerektiğini anlamanın önemli olduğunu düşünüyorum. Belki de daha önce bir TNF’ye maruz kalmış bir hastamız varsa, bunu hastalık seyrinde daha erken kullanabilir ve umarım daha iyi bir yanıt alabiliriz.

Cohen-Mekelburg: Kesinlikle. Bence bu ilginç. Özette de belirtildiği üzere, bu alt gruplardan bazılarını dikkatli bir şekilde yorumlamak gerekir; yani özellikle bu hastalarda, aslında anti-TNF naif olan çok az hasta vardır. Aslında 29 katılımcı olduğuna inanıyorum. Dolayısıyla bu verilerin bir kısmı TNF naif kalabalığa genelleştirilemez.

Ancak en azından mevcut uygulamada, bu etiket dışı kullanım olacaktır. İndüksiyon denemelerinden birinin, aslında dahil etme kriterlerinden birinin, büyük olasılıkla bir anti-TNF olan en az bir biyolojik ilacın başarısız olması olduğuna inanıyorum.

Yani evet, dikkatli olun ama evet, katılıyorum. Bu veriler, upadacitinib’in bu alt gruplardaki, özellikle de yakın zamanda FDA onayı almış olan Crohn hastalığındaki etkisi açısından oldukça güven vericidir.

Gaidos: Sanırım bir diğer önemli nokta da, bu ilaçların güvenliği hakkında daha fazla bilgi edindikçe, yine söylediğiniz gibi, bu aynı verilerin yeniden analizidir, ancak yine melanom dışı cilt kanserleri, majör advers kardiyovasküler olaylar veya tromboembolik olaylar bildirilmemiştir.

Hastalarımızla konuştukça, bu tedavilerin, özellikle de JAK inhibitörlerinin giderek daha fazla kullanıldığını görüyoruz. Güvenlik hakkında daha fazla bilgi paylaşabilmek, bence, karar vermeyi ve bu ortak karar verme görüşmesini daha fazla bilgiye sahip olmak için biraz daha kolaylaştırıyor.

Cohen-Mekelburg: Kesinlikle. Ve şimdi onaylandığına göre, gerçek dünya verilerini, özellikle de yaşa göre dahil etme kriterlerindeki sınırlamaları dört gözle bekliyorum. Bu nedenle, bunun, diyelim ki denemeye dahil edilmeyen yaşlı yetişkinler olan hastalar için ne zaman kullanıldığını görmenin ilginç olacağını düşünüyorum.

Hou: Shirley ve Jill, bu tartışma için teşekkürler. Eklemek istediğim bir şey ya da ikinize de sormak istediğim bir soru var: Jill, bundan daha önce bahsetmiştin, bazı veriler JAK inhibitörlerinin daha önce bir biyolojik ilaca maruz kalmalarına bakılmaksızın iyi olabileceğini destekledi veya önerdi, bu da diğer geleneksel biyolojik ajanlarımızdan güzel bir tezat oluşturdu.

Bunu hem tofa [tofacitinib (Xeljanz)] hem de UC’de [ülseratif kolit] upa [upadacitinib] ile gördük. Bu nedenle, bu özeti biraz ilginç buldum, belki de Crohn hastalığında JAK inhibitörleri, önceki maruziyetle ilgili endişelerimiz açısından diğer biyolojikler gibi davranabilir.

Gaidos: Demek istediğim, bu konuda çok fazla bilgimiz olduğunu sanmıyorum… tedavi ettiğimiz şeyin gerçek inflamasyon değil de sadece hastalık ve muhtemelen altta yatan fibrozis mi olduğu, yoksa inflamasyonu tetikleyen yolakta bir değişiklik mi olduğu – yani inflamasyonun arkasındaki mekanizmada bir tür değişiklik mi olduğu – belirsiz. Ancak daha fazla gerçek dünya verisi elde ettikçe, bu hastaların bu tedavileri nerede konumlandıracaklarını ve en iyi kimlerde işe yaradığını daha iyi anlayacağımızı düşünüyorum.

Cohen-Mekelburg: Jill’in söylediklerinden yola çıkarsak, denemelerin çalışma tasarımına bakarsanız, randomizasyonun steroid kullanımı, endoskopik hastalık şiddeti ve önceki biyolojik ilaçların sayısına göre katmanlandırılmış olmasının ilginç olduğunu düşünüyorum. Bununla birlikte, bu post-hoc analizine dahil edilen bir, iki veya üçten fazla gibi alt gruplardan ziyade, bunu sıfır, bir veya birden fazla biyolojik olarak ayırmışlardır.

Bu da muhtemelen gördüğümüz bazı farklılıkların nedenini açıklamaktadır – diyelim ki hastalık süresi veya steroid kullanımına göre. Bu yüzden merak ediyorsunuz, bu karıştırıcılarla ilgili bir sorun mu yoksa gerçekten üç veya daha fazlasına maruz kalan hastalarla ilgili bir sorun mu, diğer tüm şeyler eşleştirildiğinde, gerçekten yanıt verme olasılıkları daha mı düşük?

Hou: Bu harika bir nokta, Shirley. Evet, sonuçlandırmak ve özetlemek gerekirse. Gerçekten ilginç bir çalışma; sanırım daha göreceğimiz çok şey var, tabii ki bu çalışma ilerledikçe ve tam makale haline geldikçe ve bunun ayrıntılarını gördükçe. Açıkçası, bu farklılıklardan bazılarının ortaya çıkıp çıkmayacağı konusunda dikkate alınması gereken çok fazla ayarlama var.

Ancak bu özeti ilginç buldum. Yine, JAK inhibitörlerinde Crohn farklı bir hayvan olacak. Tofa’nın faz II denemelerinde başarılı olamadığını biliyoruz. Bu yüzden görmek ilginç olacak. Şeytan ayrıntıda gizlidir. Ancak maruz kalma oranlarına rağmen hala yanıt görüyor olmaları genel olarak çok cesaret verici.

Önemli bir soru, bunların bazılarının ne kadar alakalı olup olmadığını söyleyebilirsiniz, çünkü bahsettiğiniz gibi, Shirley, etiketlemeye göre, bunlar gerçekten etiketlemeye göre TNF inhibitörüne maruz kalmalıdır. Ve bence sizin de belirttiğiniz gibi önemli bir zorluk, bu çalışmalardaki hastaların azınlığı TNF’ye maruz kalmıştır – sadece 29’u.

Dolayısıyla, her ikinizin de belirttiği gibi, bunun gerçek dünyada daha ileri çalışmalarda nasıl sonuçlanacağını görmek çok ilginç. Teşekkürler.

Kaynak: https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/ddwexpertroundtable/104802

Diğer iki bölüm de tercüme edildikten sonra web sitemize eklenecektir.

Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.